Санкт-Петербургский государственный университет
Скачать 0.59 Mb.
|
Санкт-Петербургский государственный университет На правах рукописи Мазуренко Сергей Олегович Остеопороз при хронической почечной недостаточности (распространенность, факторы риска, диагностика, клиника, прогноз) 14.00.05 – Внутренние болезни А В Т О Р Е Ф Е Р А Т диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Санкт - Петербург 2009 год Работа выполнена на кафедре терапии Медицинского факультета Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Научный консультант: Доктор медицинских наук, профессор Шишкин Александр Николаевич Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Мазуров Вадим Иванович Доктор медицинских наук, профессор Смирнов Алексей Владимирович Доктор медицинских наук, профессор Болдуева Светлана Афанасьевна Ведущая организация: ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» федерального агентства по образованию и социальному развитию. Защита диссертации состоится «___»_______________2009 в _____часов на заседании совета Д 212.232.60 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199106, г. Санкт-Петербург, В.О. 21 линия, д. 8а, актовый зал. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. М. Горького Санкт-Петербургского государственного университета (199034, Санкт-Петербург, Университетская набережная, д. 7/9). Автореферат разослан «____»______________2009 г. Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент А.Н.Напалков Введение Актуальность проблемы Постоянно возрастающее количество больных, страдающих хронической почечной недостаточностью (ХПН), распространенность и тяжесть почечных остеодистрофий, осложняющих ее течение, частота переломов, которая увеличивается у больных с ХПН, получающих почечную заместительную терапию (ПЗТ), в три, четыре раза по сравнению с общей популяцией, обуславливают актуальность всестороннего изучения проблем, ассоциированных с костной патологией при ХПН. Несмотря на то, что остеопороз не рассматривается как один из вариантов почечных остеодистрофий, большинство переломов у больных с ХПН, видимо, происходит из-за потери костной массы. Больные с ХПН подвержены влиянию тех же факторов, которые приводят к развитию остеопороза у лиц с нормальной функцией почек, однако действие этих факторов накладывается на тяжелые нарушения минерального и костного обмена, развивающиеся при нарушении функции почек. Трансплантация почки также несет с собой дополнительные факторы риска, такие как прием глюкокортикоидных препаратов, которые могут способствовать прогрессированию остеопороза. Современная наука определяет остеопороз как заболевание скелета, для которого характерно снижение прочности кости и повышение риска переломов. При этом прочность кости рассматривается как интеграция двух главных характеристик: плотности и качества кости. Современное определение остеопороза не конкретизирует его причину, а определяет высокий риск перелома, который повышается при уменьшении плотности кости и ухудшении ее качества. Под качеством кости понимают изменение микроархитектоники, нарушение минерализации кости, накопление повреждений и изменение костного обмена. Все эти нарушения встречаются при почечных остеодистрофиях. Однако до сих пор дискутируется правомочность использования диагноза «Остеопороз» у больных с ХПН. Связано это, в значительной степени, с тем, что современная классификация остеопороза разработанная ВОЗ для женщин постменопаузального возраста, основанная на денситометрической оценке минеральной плотности кости (МПК) по критерию T, остается не адаптированной к другим категориям больных, включая пациентов с ХПН. В свою очередь, это привело к спекулятивным и бездоказательным предложениям применять для оценки МПК больных ХПН вместо критерия T, использующего в качестве эталона пиковую плотность костей для молодых взрослых, критерий Z, который для сравнения использует возрастные нормы, а вместо диагностических категорий «Остеопения» и «Остеопороз», позволяющих врачу оценивать степень риска перелома, использовать неопределенный в отношении риска перелома «дефицит МПК». Накоплен огромный опыт в исследовании эпидемиологии, патогенеза первичного остеопороза, и предсказании риска переломов, а также разработаны эффективные методы его лечения. Между тем остается очень много белых пятен в изучении остеопороза при ХПН. Нарушение синтеза витамина D, изменение фосфорно-кальциевого и белкового обмена, прогрессирование вторичного гиперпаратиреоза, развитие метаболических аномалий, определяют особые законы прогрессирования остеопороза при ХПН. Не изученной остается распространенность заболевания, так как все предыдущие исследования выполнялись на малых группах пациентов в пределах одного диализного центра. Остается неясным влияние пола, конституциональных характеристик, питательного статуса пациента и уровня половых гормонов на прогрессирование остеопороза, не изучена роль полиморфизма генов в определении риска заболевания у больных ХПН. Требует изучения также и клиническая значимость остеопороза при ХПН, его влияние на риск переломов, качество и продолжительность жизни больных ХПН, получающих ПЗТ, связь со смертностью от сердечно-сосудистой патологии (ССП). Все это позволяет считать актуальным изучение проблем, связанных с остеопорозом при ХПН с применением современных методов лучевой и клинико-лабораторной диагностики. Цель исследования Изучить распространенность, факторы риска, и клиническое значение остеопороза у больных с хронической почечной недостаточностью на этапе подготовки к почечной заместительной терапии, на фоне длительного лечения гемодиализом и после трансплантации почки. Задачи исследования 1. Изучить с помощью современных методов денситометрии распространенность остеопении и остеопороза у больных с хронической почечной недостаточностью в группах до начала заместительной терапии, получающих лечение гемодиализом и у пациентов с трансплантированной почкой. 2. Выявить основные факторы риска, определяющие низкие показатели минеральной плотности костей (МПК) в исследуемых группах. 3. Изучить влияние полиморфизма генов, ассоциированных с риском развития остеопороза в общей популяции, на показатели МПК больных с ХПН. 4. Исследовать влияние паратиреоидного гормона, 25(OH)D, половых гормонов, инсулиноподобного фактора роста, соматотропного гомона, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α и C-реактивного белка на маркеры костного обмена и показатели минеральной плотности костей больных с ХПН. 5. На основании многолетнего динамического наблюдения и повторного денситометрического исследования, изучить закономерности изменения МПК у больных, получающих почечную заместительную терапию. 6. Провести анализ влияния консервативного и хирургического лечения вторичного гиперпаратиреоза на показатели МПК у больных с ХПН. 7. Изучить возможности современной денситометрии в оценке риска переломов больных, страдающих ХПН, оценить диагностическое значение критериев T и Z трех отделов скелета, в оценке абсолютного и относительного риска переломов. 8. Оценить влияние остеопороза на качество жизни и долгосрочный прогноз больных, получающих почечную заместительную терапию 9. Разработать клинические рекомендации для врачей по раннему выявлению остеопороза у пациентов с почечной недостаточностью и ведению больных с остеопорозом. Научная новизна Работа является первым обобщающим научным трудом, посвященным разностороннему изучению остеопороза у больных страдающих ХПН с использованием современных методов денситометрии и лабораторной диагностики. Впервые изучена распространенность остеопении и остеопороза в большой группе пациентов, страдающих ХПН. Представлены доказательства преобладания дефицита костной массы у больных с уремией, в сравнении с людьми с нормальной функцией почек. Доказано увеличение риска развития остеопороза на этапах от начала почечной заместительной терапии, на фоне лечения гемодиализом, и после трансплантации почки. Доказано влияние питательного статуса больных с ХПН и пациентов с трансплантатом почки, на состояние МПК. Впервые обнаружено, что больные с ХПН мужского пола нередко имеют больший дефицит костной массы в сравнении с пациентами женского пола. Доказано, что начало ХБП (хронической болезни почек) и ПЗТ в возрасте до 25 лет ассоциируется с повышенным риском развития остеопороза. Получена важная информации о влиянии гормонального статуса больных ХПН, (паратиреоидного гормона, половых гормонов, инсулиноподобного фактора роста) на показатели МПК. Впервые проанализировано влияние на показатели МПК больных ХПН интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α и С - реактивного белка. Получены дополнительные свидетельства ассоциации носительства генотипа TT гена рецептора витамина D (РВD) с риском развития остеопороза у больных ХПН. Проанализированы возможности денситометрии для прогнозирования переломов у больных, получающих лечение гемодиализом и пациентов с трансплантатом почки. Впервые доказана большая прогностическая значимость в оценке риска переломов у больных с ХПН, критерия T, оценивающего МПК пациентов по нормам для пика костной массы молодых взрослых людей, в сравнении с критерием Z, оценивающего МПК по возрастной норме. Впервые на основании результатов многолетнего проспективного исследования доказана роль показателей МПК в оценке долгосрочного прогноза больных ХПН, а также доказана связь остеопении и остеопороза с риском смерти от сердечно-сосудистой патологии. Впервые изучено влияние остеопороза на качество жизни больных с ХПН. Практическая значимость работы На основании проведенных исследований получены данные, позволяющие устанавливать и обосновывать диагноз остеопороза у больных с ХПН. Доказана эффективность использования современной денситометрии с целью наблюдения за состоянием скелета у пациентов, получающих лечение гемодиализом или перенесших трансплантацию почки, а также в оценке риска переломов и для контроля за лечением. Показана большая чувствительность и специфичность критерия T в оценке риска переломов и доказана возможность использования классификации остеопении и остеопороза ВОЗ в оценке результатов денситометрии у больных с ХПН. Выявлены факторы риска, включая генетические маркеры, остеопении и остеопороза у больных с ХПН и доказана необходимость индивидуальной оценки, с учетом параметров денситометрии, и лабораторных показателей костного метаболизма. Получены объективные данные о взаимосвязи остеопороза у больных с почечной недостаточностью с повышенным риском смерти от сердечно-сосудистой патологии с ухудшением показателей качества жизни. Основные положения, выносимые на защиту
Личный вклад автора в проведенное исследование Автор в течение многих лет возглавляет «Центр остеопороза и метаболических заболеваний скелета» клинической больницы № 122 им. Л.Г. Соколова федерального медико-биологического агентства, на базе которого выполнена основная часть исследования, а также постоянно занимается консультативной лечебно-диагностической работой, направленной на оказание помощи больным с метаболическими заболеваниями костей. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично. Доля участия автора в сборе информации – до 90%, в математико-статистической обработке – 100%, а в обобщении и анализе материала – 100%. Апробация результатов исследования Основные положения и результаты диссертации обсуждены на заседании сотрудников Кафедры терапии Медицинского факультета СПбГУ и Ученого совета медицинского центра СПбГУ 21 января 2009 года. Результаты исследования доложены на XXXIX конгрессе Европейской почечной ассоциации (Копенгаген, Дания, 2002), на I, II и III Российских конгрессах по остеопорозу (Москва, 2003; Ярославль, 2005; Екатеринбург, 2008), на Международной нефрологической конференции "Белые Ночи" XI ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара и V Балтийской нефрологической конференции. (Санкт-Петербург, 2003), на VI съезде научного общества нефрологов России (Москва, 2005), на V ежегодной научно-практической конференции педиатров: Современные проблемы педиатрии (Санкт – Петербург, 2007г.), на I, II и III Российском форуме: «Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний» (Санкт- Петербург, 2007, 2008, 2009 гг.). По результатам диссертации опубликованы 41 печатная работа, в том числе 15 – в изданиях, рекомендованных ВАК Российской Федерации. Внедрение результатов в практику Результаты исследования внедрены в работу отделений гемодиализа Ленинградской областной клинической больницы, Санкт-Петербургской городской клинической больницы № 26, международного диализного центра «Санкт - Петербург», клинической больницы № 122 федерального медико-биологического агентства, а также включены в тематические планы лекций и практических занятий для студентов и слушателей последипломного образования кафедры терапии Медицинского факультета СПбГУ. В 2007 году опубликовано методическое пособие для врачей по диагностике и лечению метаболических заболеваний костей, утвержденное комитетом по здравоохранению правительства Санкт - Петербурга. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, изложенных в пяти главах, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 267 страницах текста, включает в себя 93 таблицы, 80 рисунков. Список литературы состоит из 405 наименований, в том числе 45 отечественных и 360 зарубежных источников. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование выполнено на базе кафедры терапии Санкт–Петербургского государственного университета и Центра остеопороза и метаболических заболеваний скелета Санкт–Петербургской клинической больницы № 122 им. Л.Г. Соколова, федерального медико-биологического агентства. Работа основана на результатах комплексного обследования больных с ХПН (от подготовки к почечной заместительной терапии (стадия ХБП 4-5), на фоне длительного лечения гемодиализом (ГД), а также пациентов с аллотрансплантатом почки (АТП)), одномоментного анализа факторов риска ассоциирующихся с низкими показателями МПК, и последующего когортного многолетнего (до 10 лет) проспективного изучения изменений показателей МПК, риска переломов и выживаемости пациентов. В исследовании принимали участие пациенты нескольких диализных центров Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Всего в исследование включено 609 пациентов (307 мужчин и 302 женщины), средний возраст которых составил 43,9 ± 12,3 лет (от 18 до 79 лет). Из всех пациентов включенных в исследование, 516 в период наблюдения получали лечение ГД. Из них 179 больных с хронической болезнью почек (ХБП) 4 – 5 стадии, наблюдались с момента подготовки к ПЗТ, 337 к моменту включения в исследование получали лечение ГД различные сроки и 93 пациента имели АПТ. Средняя продолжительность ПЗТ пациентов (включая гемодиализ и трансплантацию почки) составила 60,4+/-56,4 месяцев. Все пациенты на момент включения в исследование были разделены на три основные группы (Таблица 1):
Таблица 1 Общая характеристика групп, выделенных на момент начала исследования
Больные находились в амбулаторном режиме лечения. Гемодиализ выполнялся преимущественно на аппаратах "искусственная почка" различных фирм с применением бикарбонатного диализирующего раствора. Режим диализа - 12 - 15 часов в неделю (3 раза по 4 - 5 часов). Адекватность диализа оценивалась индексу КТ/V мочевины (среднее значение 1,4±0,1). Общее клиническое обследование больных проводили один раз в месяц. Масса тела измерялась до и после диализа. Масса тела, используемая в статистическом анализе, была средней величиной трех измерений после диализа. Рост оценивался на механическом стадиометре перед каждой денситометрией. Воспроизводимая точность измерения составляла 0,5 см. Состав тела оценивался методом биоимпедансометрии портативным анализатором состава тела BC-542 фирмы Tanita. Исследования крови проводились в клинической лаборатории «ЛабТест» (директор лаборатории Т.Ю. Боговская), биохимической лаборатории Ленинградской областной клинической больницы и клинической лаборатории «Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова». Основные показатели лабораторного обследования пациентов представлены в таблице 2. Таблица 2 Основные показатели лабораторного обследования пациентов
Определение содержания в сыворотке крови гормонов: эстрадиола, тестостерона, на момент обследования, осуществлялось с использованием иммунологических хемилюминисцентных анализаторов ADVIA Centaur (BAYER DIAGNOSTICS - США) и IMMULITE One (DPC - США). Исследование полиморфизма генов проводилось на базе лаборатории пренатальной диагностики Государственного института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, тесты выполнялись старшим научным сотрудником, к.б.н. М.В. Асеевым. Для клинической оценки жалоб и оценки качества жизни применялся общий вопросник EQ-5D, который предлагался всем пациентам перед каждым денситометрическим исследованием. Лучевое обследование больных включало денситометрию, рентгенографию, магнитно-ядерную и компьютерную томографию. МПК оценивали методом денситометрии с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (аппарат QDR-4500 Elite фирмы Hologic, USA). Исследование скелета осуществлялись в трех в стандартных зонах: поясничный отдел позвоночника L1 – L4, проксимальный отдел бедренной кости и дистальный отдел предплечья. Для диагностики переломов позвонков применяли визуальный, описательный и полуколичественный метод по методике Genant (Genant H.K., et al., 1993). Для обработки данных применяли стандартный пакет программы прикладного статистического анализа "StatSoft Statistica v. 6". Методы описательной статистики включали в себя оценку среднего арифметического (M) и величины среднеквадратичного отклонения (SD) для переменных, распределение которых соответствовало нормальному. Для описания переменных, распределение которых отклонялось от нормального использовалась медиана (Me) и квартили (25%–75%). Межгрупповые различия оценивали с использованием параметрических (t-критерий Стьюдента, дисперсионный анализ) и, там где это требовалось непараметрических методов анализа (методы Крускала-Уоллиса и Манна-Уитни). Для сравнения качественных показателей – критерий c2. Также оценивали абсолютный (АР) и относительный (ОР) риск и рассчитывались чувствительность и специфичность методов в оценке риска. Зависимости факторов выявляли методами корреляционного и регрессионного анализа. Анализ вероятности изучаемого исхода (выживания, переломов) в определенный период времени проводили с помощью метода Каплана-Мейера. Также для оценки прогностической значимости факторов использовали регрессионный анализ по модели пропорциональных интенсивностей Кокса. В каждой из приведенных методик критический уровень значимости определен исходя из значения не более 0,05. Результаты исследования и их обсуждение |
Добавить документ в свой блог или на сайт
Похожие:
 | Санкт-Петербургский государственный морской технический университет... Рецензия на книгу: С. А. Остроумов "Биотический механизм самоочищения пресных и морских вод: элементы теории и приложения" (Москва,... |  | Психическое здоровье в Германии и России: Клиническая и исследовательская инициатива Санкт-Петербургский научно-исследовательский Санкт-Петербургский государственный университет |
| Санкт-Петербургский центр научно-технической информации «Прогресс»,... Особенности размещения государственного заказа в связи с изменениями в федеральном | | Основная образовательная программа (ооп) бакалавриата, реализуемая... «Санкт-Петербургский государственный университет телекоммуникаций им проф. М. А. Бонч-Бруевича» (СПбгут) по направлению подготовки... |
| Основная образовательная программа (ооп) бакалавриата, реализуемая... «Санкт-Петербургский государственный университет телекоммуникаций им проф. М. А. Бонч-Бруевича» (СПбгут) по направлению подготовки... | | Фгбоу впо «Санкт-Петербургский государственный политехнический университет» Правила приема в Государственный университет – Высшую школу экономики в 2010 году |
| Санкт-петербургский государственный политехнический университет Доктор химических наук, профессор Санкт-Петербургского государственного университета технологии и дизайна С. Ф. Гребенников | | Санкт Петербургский государственный университет информационных технологий... Санкт Петербургский государственный университет информационных технологий механики и оптики |
| «Санкт-Петербургский государственный университет» (СПбГУ) Исторический факультет утверждаю Краснодарский государственный историко-археологический музей-заповедник им. Е. Д. Фелицына | | Правительство Российской Федерации Санкт-Петербургский государственный университет |
| «Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет... | | Информационно-управляющие системы Санкт-Петербургский государственный университет аэрокосмического приборостроения |
| История криптографии ” Санкт Петербургский государственный университет информационных технологий механики и оптики | | R caj/47/2 «Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет “лэти” имени В. И. Ульянова (Ленина)» |
| Электронная коммерция” Санкт Петербургский государственный университет информационных технологий механики и оптики | | Объективный свидетель века З. А. Шаховская А. И. Балабан, аспирант, Санкт-Петербургский государственный университет (Россия) |
