Часть 2. Результаты проспективного когортного исследования
Наблюдение за пациентами, включенными в исследование, продолжалось с 1999 по 2009 годы. Повторная денситометрия обычно проводилась примерно через год от предыдущего исследования. Разница между показателями МПК первого и повторных исследований выражалась в процентах от исходного значения МПК (г/см2) со знаком "+", если имела место прибавка костной массы и, со знаком "–", если наблюдалась ее потеря. Учитывая значительное влияние терапии альфакальцидолом на показатели МПК больных ХПН, средние значения изменения МПК рассматривались дифференцированно для двух основных групп пациентов (больные, получавшие лечение альфакальцидолом и не получавшие такового), а также отдельно для пациентов мужского и женского пола. 49 пациентов (27 мужского 22 женского пола) в группе больных с ХПН на гемодиализе, вообще не получали лечение альфакальцидолом от 1 до 4 лет, по различным причинам, не зависимо от медицинских показаний или противопоказаний.
Таблица 6
Изменение МПК по данным повторной денситометрии в группе больных ХПН на гемодиализе не получавших лечение альфакальцидолом
Отдел Скелета
|
Me (25%-75%)
изменения
МПК за год в %
|
Пределы значения изменения МПК
За год в %
|
Кости предплечья
|
-2,1 (-4,5 -0,4)
|
-17,1
|
+1,7
|
Позвонки (L1-L4)
|
-2,9 (-5,4 -1,7)
|
-18,0
|
-0,2
|
Бедренная кость
|
-3,4 (-5,5 -0,6)
|
-58,6
|
+1,0
|
В этой подгруппе в основном отмечалась потеря МПК во всех анализируемых отделах скелета, достигая максимальных значений в бедренной кости (Таблица 6). Статистически достоверной разницы между показателями изменения МПК у мужчин и женщин в этой подгруппе также отмечено не было (p>0,05). Корреляционный анализ показал достоверную и достаточно выраженную связь изменения МПК в подгруппе больных с ХПН на гемодиализе (ГД) и не получающих лечение альфакальцидолом с уровнем иПТГ крови и еще более выраженную связь с активностью ЩФ (Таблица 7).
Таблица 7
Корреляционный анализ зависимости изменений МПК и показателей иПТГ и ЩФ в группе больных ХПН на гемодиализе не получавших лечение альфакальцидолом
Анализируемые
зоны
|
иПТГ пг/мл
|
ЩФ Е/л
|
R
|
p
|
R
|
P
|
Предплечье
|
-0,59
|
<0,001
|
-0,62
|
<0,001
|
Позвонки L1-L4
|
-0,26
|
<0,05
|
-0,43
|
<0,001
|
Бедро
|
-0,42
|
<0,001
|
-0,52
|
<0,001
|
В группе больных ХПН на ГД, получавших регулярное лечение альфакальцидолом, средние значения изменения МПК указывали на преимущественную прибавку костной массы под влиянием препарата во всех изученных отделах скелета (Таблица 8).
Таблица 8
Изменение МПК по данным повторной денситометрии в группе больных ХПН на гемодиализе, получавших лечение альфакальцидолом
Отдел Скелета
|
Изменения МПК
за год в %
Me (25%-75%)
|
Пределы изменения МПК
за год в %
|
Кости предплечья
|
0,0 (-2,6 +3,0)
|
-9,9
|
+18,0
|
Позвонки (L1-L4)
|
+2,2 (-0,3 +6,5)
|
-4,7
|
+31,0
|
Бедренная кость
|
+1,3 (-1,4 +5,4)
|
-21,9
|
+58,2
|
Статистически достоверной разницы между этими показателями у мужчин и женщин в этой подгруппе также отмечено не было (p>0,05). Сравнительный анализ показателей изменения МПК с применением критерия Манна-Уитни, в описываемых подгруппах больных, получавших и не получавших лечение альфакальцидолом, подтвердил выявленную разницу для всех трех изучаемых отделов скелета (p<0,001). Корреляционный анализ продемонстрировал в трех отделах скелета положительную ассоциацию кумулятивной дозы альфакальцидола с прибавкой МПК. (Таблица 9).
Таблица 9
Анализ зависимости ежегодного изменения МПК от кумулятивной дозы альфакальцидола у больных ХПН, получающих лечение гемодиализом
Изменение МПК
в изученных отделах скелета
|
Кумулятивная доза альфакальцидола за время лечения
|
Коэффициент корреляции R Спирмена
|
p
|
Предплечье
|
+ 0,38
|
< 0,01
|
Позвоночник L1 - L4
|
+ 0,62
|
< 0,001
|
Бедро
|
+ 0,56
|
< 0,001
|
В изученной популяции 42 пациента (11 мужчин и 14 женщин), перенесших резекцию околощитовидных желез (ОЩЖ) выполняли денситометрию как до, так и после хирургической операции. До выполнения резекции ОЩЖ уровень иПТГ у данной группы пациентов в среднем составлял 1695,02±38,5 пг/мл, после резекции средний уровень иПТГ был снижен до 112,14±101,6 пг/мл. Денситометрия выполнялась как до операции, так и через год после резекции. Все пациенты в послеоперационный период получали альфакальцидол в дозе от 0,25 до 1,0 мкг/сутки. У большинства исследованных пациентов после резекции ОЩЖ отмечена значительная прибавка костной массы во всех изучаемых отделах скелета (Таблица 12).
Таблица 10
Изменение МПК по данным повторной денситометрии после резекции ОЩЖ в группе больных ХПН на гемодиализе
Отдел скелета
|
Ме и квартили изменения МПК в % за год наблюдения
|
Минимальные и максимальные значения изменения МПКТ за год
наблюдения в %
|
Предплечье
|
+3,1 (+1,7 +5,1)
|
0
|
18,0
|
L1 – L4
|
+6,5 (+2,6 +11,7)
|
+0,4
|
+31,1
|
Бедро
|
+5,0 (+1,7 +7,5)
|
0
|
32,7
|
Также часть пациентов с АТП регулярно лечение альфакальцидолом или бисфосфонатами не получала. Изменение показателей МПК исследуемых зон скелета выраженное в процентах у этих пациентов характеризовалось значительным разбросом, с тенденцией к потере (Таблица 11). Статистически достоверных различий скорости потери МПК у пациентов мужского и женского пола не обнаружено (p>0,05). Показатели ежегодного изменения МПК у пациентов не получающих лечение альфакальцидолом и бисфосфонатами не коррелировали со средними значениями иПТГ.
Таблица 11
Анализ ежегодного изменения МПК у пациентов с АТП не получающих лечение альфакальцидолом и бисфосфонатами
Отдел Скелета
|
Me (25%-75%)
изменения
МПК за год в %
|
Пределы значения изменения МПК
За год в %
|
Кости предплечья
|
-2,0 (-2,9 – -1,0)
|
-9,6
|
+3,3
|
Позвонки (L1-L4)
|
-1,2 (-5,9 – 0)
|
-7,7
|
+0,8
|
Бедренная кость
|
0 (-4,7 – +0,7)
|
-13
|
+4,1
|
Однако пациенты с иПТГ выше 250 пг/мл имели большие показатели потери МПК в костях предплечья (-4,6±4,1%) в сравнении с пациентами с показателями иПТГ ниже 250 пг/мл (-0,3±2,4%) (p<0,05). В позвонках L1-L4 и бедренной кости отмечалась такая же тенденция, но статистически достоверными различия в этих отделах скелета не оказались (p>0,05). Остеокальцин не коррелировал с показателями ежегодного изменения МПК, в то время как ЩФ коррелировала с изменением потерей МПК позвонков L1-L4 (R=0,41, p<0,01), а β-кросслапы (β-КЛ) коррелировали с темпами потери МПК в бедренной кости (R=0,39, p<0,05). Не обнаружено корреляций изменения МПК с уровнем половых гормонов, ИПФР-1. Также не обнаружено достоверных корреляций показателей ежегодного изменения МПК с кумулятивными дозами кортикостероидов и иммуносупрессивных препаратов. Положительно на показателях МПК сказывалась терапия альфакальцидолом, в виде замедления потери МПК или прибавок костной массы (Таблица 12).
Таблица 12
Изменение МПК у пациентов с АТП получающих лечение альфакальцидолом
Отдел Скелета
|
Me (25%-75%)
изменения
МПК за год в %
|
Пределы значения изменения МПК
За год в %
|
Кости предплечья
|
0 (-2,0 +1,9)
|
-4,2
|
+7,4
|
Позвонки (L1-L4)
|
0,3 (-1,0 +2,6)
|
-7,1
|
+9,8
|
Бедренная кость
|
0,2 (-0,83 +1,7)
|
-0,6
|
+11,0
|
9 пациентов (4 мужского и 5 женского пола) с АТП получали лечение бисфосфонатами (алендронат натрия 70 мг в неделю) в связи с прогрессирующим остеопорозом и гиперкальцемией, развившейся на фоне вторичного гиперпаратиреоза и лечения альфакальцидолом. Повторная денситометрия выполнялась каждые 6 месяцев. После первых 6 месяцев лечения были отмечены прибавки МПК в костях предплечья 2,8±1,7% (от 0 до 5%), в позвонках L1-L4 – 5,5±1,9% (от 3 до 8%), в бедренной кости 2,6±1,8% (от 0 до 5%). Последующие 6 месяцев прибавки МПК замедлились до 1,5±1,0% в костях предплечья, 2,3±0,8% в позвонках L1-L4 и 2,4±1,1 в бедренной кости.
Все переломы, случившиеся с момента включения пациента в исследование на фоне лечения гемодиализом, регистрировались в единой базе данных. Из 516 больных ХПН, получающих лечение ГД на момент завершения исследования переломы были зарегистрированы у 129 (25%) пациентов. Из 271 пациента мужского пола переломы в период наблюдения выявлялись в 22,9% случаев (62 пациента), из 251 женщины с ХПН – в 26,7% случаев (67 пациенток). Из 129 больных с ХПН, имевших переломы, 44 пациента (34%) имели переломы осевого скелета (позвонки, шейка бедренной кости, кости таза), 85 пациентов (66%) имели переломы преимущественно периферических отделов скелета (переломы кисти, костей предплечья, плечевой кости, костей голени, стопы, ключиц, ребер), а 45 пациентов (34,8%) имели повторные переломы. Из 93 пациентов с АТП за период наблюдения переломы были зарегистрированы у 27 (29%). Из 44 пациентов с АТП мужского пола переломы были зарегистрированы в 11 случаях (25%), из 49 пациенток - в 16 случаях (32,7%). Из 27 пациентов с АТП и переломами, 10 пациентов (37%) имели переломы осевого скелета (позвонки, шейка бедренной кости, кости таза), 17 пациентов (63%) имели переломы преимущественно периферических отделов скелета, и 10 пациентов (37%) имели повторные переломы. Основные клинические характеристики у пациентов с переломами и без переломов в анамнезе из группы больных ХПН до начала ПЗТ не различались. Однако пациенты этой группы с переломами в анамнезе имели достоверно более низкие значения МПК позвонков L1-L4, оцененных по критериям T и Z (p<0,001). В группе больных ХПН, получающих лечение ГД пациенты с переломами имели достоверно большие сроки ПЗТ, более высокие показатели иПТГ, ЩФ, остеокальцина и более низкие показатели ИПФР-1 (p<0,001). Денситометрические показатели всех исследованных отделов скелета у больных получавших ГД с переломами были достоверно ниже таковых у больных без переломов (p<0<001). У больных с переломами в группе пациентов с АТП, общая продолжительность ПЗТ существенно превышала таковую у пациентов без переломов (p<0,001). Денситометрические показатели в трех исследуемых отделах скелета у больных с переломами были достоверно ниже, чем у пациентов с трансплантатом без переломов (p<0,001). Однако по остальных клиническим характеристикам пациенты с переломами существенно не отличались от пациентов без переломов (p>0,05).
|
|
Рис. 4 Влияние значения критериев T и Z на АР переломов больных ХПН на ГД
|
Рис. 5 Влияние значений критериев T и Z на АР переломов пациентов с АТП
|
Из рисунков 4 и 5 видно, что абсолютный риск перелома в группах больных ХПН, получающих лечение ГД и пациентов с АТП увеличивается по мере снижения критериев T и Z. Анализ чувствительности и специфичности критериев T и Z отклоняющихся от среднего значения на 1 (T≤-1,0 и Z≤-1,0) в оценке риска переломов, показал, что критерий T во всех анализируемых зонах имел большую чувствительность и специфичность, в сравнении с критерием Z этих же зон, как у больных ХПН на ГД, так и у пациентов с АТП (Таблица 13).
Таблица 13
Чувствительность и специфичность критериев T и Z в отношении риска переломов у больных ХПН получающих гемодиализ и пациентов с АТП
|
Больные на ГД
|
Пациенты с АТП
|
Критерий
оценки
МПК
|
Чувствительность
|
Специфичность
|
Чувствительность
|
Специфичность
|
T (Предплечье)
|
84,4
|
70,4
|
82,1
|
71,4
|
Z (Предплечье)
|
69,7
|
56,2
|
76,9
|
63,7
|
T (Позвонки)
|
78,3
|
64,3
|
92,3
|
76,1
|
Z (Позвонки)
|
66,3
|
51,6
|
89,7
|
67,4
|
T (Бедро)
|
77
|
58
|
89,8
|
69,2
|
Z (Бедро)
|
65,1
|
46,6
|
89,1
|
59,3
|
Таблица 14
Многовариантный регрессионный анализ (Кокса) факторов риска перелома у больных ХПН получающих гемодиализ
|
Многовариантный анализ
|
Критерий оценки
|
β
|
Критерий
Вальда
|
p
|
χ2
|
p
|
T (Предплечье)
|
-0,26
|
8,0
|
<0,01
|
49,4
|
<0,001
|
T (Позвонки)
|
-0,29
|
8,0
|
<0,01
|
Длительность ПЗТ (мес.)
|
-0,01
|
11,2
|
<0,001
|
Z (Предплечье)
|
-0,27
|
8,1
|
<0,01
|
39,2
|
<0,001
|
Z (Позвонки)
|
-0,22
|
5,2
|
<0,05
|
Длит. Гемодиализа (мес.)
|
-0,01
|
12,5
|
<0,001
|
Одновариантный регрессионный анализ показал статистически значимый вклад денситометрических показателей всех исследуемых зон скелета в прогнозирование риска переломов у больных ХПН, получающих лечение ГД и у пациентов с АТП. При этом критерий T демонстрировал более тесную связь с риском переломов в сравнении с критерием Z этих же зон. Многовариантный регрессионный анализ прогностической значимости клинических и денситометрических показателей, выявил, что одновременное использование критерия T костей предплечья и позвонков L1-L4, в сочетании с общей длительностью ПЗТ, наиболее достоверно предсказывает риск переломов в группе больных с ХПН, получающих лечение ГД (Таблица 14). В группе пациентов с АТП наиболее оптимальной комбинацией оказалось одновременное использование критерия T позвонков L1-L4 и общей длительности ПЗТ, которая включала длительность лечения ГД и продолжительность функции АТП (Таблица 15). Добавление в анализ клинических факторов риска не усиливало прогностическую значимость комбинации. Одновременно был выполнен многовариантный анализ прогностической значимости в оценке риска переломов с критериями Z исследованных отделов скелета. Однако значения β и χ2 в этом случае были ниже, чем при использовании критериев T.
Таблица 15
Многовариантный регрессионный анализ (Кокса) риска перелома у пациентов с АТП
|
Многовариантный анализ
|
Критерий оценки
|
β
|
Критерий
Вальда
|
p
|
χ2
|
p
|
T (Позвонки)
|
-0,41
|
7,5
|
<0,001
|
20,1
|
<0,001
|
Длительность ПЗТ
|
-0,01
|
4,5
|
<0,05
|
Z (Позвонки)
|
-0,33
|
5,7
|
<0,01
|
17,4
|
<0,001
|
Длительность ПЗТ
|
-0,01
|
4,1
|
<0,05
| |
