Главный вопрос, который требует немедленного ответа: как правильно выбрать дозу статина для конкретного пациента? Данные ряда российских программ, выполняемых в реальной клинической практике, указывают на назначение, например, паци ентам с ИБС неадекватных доз статинов в течение 10-летнего периода (табл. 3) [35, 36]. И как следствие вы сокие средние уровни атерогенных липидов и липопротеидов: в исследовании ПЕРСПЕКТИВА ОХС - 5,6 ммоль/л, ХС ЛПНП - 3,6 ммоль/л и ТГ - 1,74 ммоль/л. Количество пациентов с ИБС, достигающих целевых уровней липидов на терапии «неработающи ми» дозами статинов, оказывается ничтожно малым: уровень ОХС <4,5 ммоль/л определялся у 17,2% паци ентов, ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л - у 21,5% пациентов и ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л - только у 3,9% пациентов.
Согласно современным рекомендациям стартовую дозу статина следует подбирать не только в зависи мости от исходного уровня ХС ЛПНП и ответа паци ента на проводимую терапию, но и (главное!) с уче том величины сердечнососудистого риск, диагноза и цели лечения. Возможность дифференцированно го подхода к выбору доз аторвастатина, апробиро ванных в крупных рандомизированных исследова ниях и назначаемых пациентам с учетом нозологии, представлена в табл. 4.
Применение липидснижающей терапии в общетерапевтической практике: реалии возможности.Роль нарушений липидного обмена в развитии сердечно сосудистых заболеваний.
Согласно современному определе нию, нарушение липидного обмена под разумевает нарушения в соотношении атерогенных (способствующих разви тию атеросклероза) и антиатерогенных частиц в пользу первых [1]. Однако мы часто называем нарушения липидного обмена гиперлипидемией, или гипер-холестеринемией, поскольку последние 70-80 лет полагают, что повышение уровня «плохого» холестерина является одной из основных причин атероскле роза.
Во второй половине XXв. было проведено как минимум три крупных исследования (Framingham, PROCAM, SCORE), в ходе которых было показано, что в числе основных факторов риска, способствующих развитию сердечно сосудистых заболеваний (ССЗ), высо кий уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) занимает важное место. В 2005 г. были опублико ваны результаты масштабного междуна родного исследования INTERHEART, которое еще раз подтвердило эту кон цепцию. Целью исследования, охватив шего 30000 пациентов из 52 стран мира, было изучение связи острого коронар ного синдрома и девяти факторов риска (дислипидемия, курение, артериальная гапертензия (АГ), ожирение, сахарный диабет, стресс/депрессия, употребление алкоголя, недостаточное потребление овощей и фруктов и низкая физичес кая активность)[2]. Оказалось, что вне зависимости от национальности, социально-этнических условий и пола в развитии острого инфаркта миокарда дислипидемия занимает первое место среди всех факторов риска. Интересно, что дислипидемию оценивали по соот ношению концентрации белка-носите ля «плохого» и «хорошего» холестерина. В ряде исследований обнаружена прямая зависимость между уровнем холес терина в крови и риском развития ише-мической болезни сердца (ИБС), т.е. по мере нарастания его концентрации увеличивается частота развития ССЗ. На практике преобладающее число больных ИБС и с высоким риском сер дечнососудистых осложнений имеют мягкую или умеренную гиперхолестеринемию.
Выявление нарушений липидного обмена в клинической практике.
Липидология является самым моло дым и динамически развивающимся направлением в кардиологии. Начиная с 1980-х годов интерес к нарушению липидного обмена заметно увеличил ся. С одной стороны, это обусловлено результатами многочисленных проспек тивных исследований, в которых опре делялась роль нарушений липидного обмена в развитии атеросклероза, с дру гой — появлением новых классов гиполипидемических препаратов [3].
В борьбе с атеросклерозом Россия заметно отстает от западных стран. Среди основных причин можно назвать недостаточность знаний ^отсутствие стандартов выявления и лечения нару шений липидного обмена. В нашей стране первые масштабные образова тельные проекты были разработаны. В последнее время опубликовано несколько работ по липидологии, в частности, в 2004 г. вышли первые национальные рекомеидации по профилактике и лечению ате росклероза.
В отличие от АГ и сахарного диабе та, гиперхолестеринемия на протяже нии длительного времени протекает бессимптомно и определяется чаще всего у пациентов с признаками ИБС. В 2006 г. в ГНИЦ профилактической медицины был проведен опрос карди ологов и терапевтов, работающих в медицинских учреждениях первичного звена. Результаты этого опроса еще раз подчеркнули актуальность проведения образовательных программ по наруше нию липидного обмена. Так, в меди цинских учреждениях у 77% пациен тов не определяются уровни основных параметров липидов; 62% врачей не знают их целевые уровни; у 80% боль ных медикаментозное вмешательство не приводит к достижению целевых уровней [1]. Лишь 15% больных ИБС принимают липидснижающие препара ты, в частности, статины. При выписке из больницы после инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии их назна чают в 20% случаев, что в несколько раз ниже по сравнению с развитыми странами. До настоящего времени во многих учреждениях (как в поликли никах столицы, так и провинциальных городов) ограничиваются определени ем только уровня общего холестерина, ссылаясь на высокую стоимость раз вернутого анализа липидного спектра. Хотя по себестоимости определение четырех показателей липидного спектра (общий холестерин, липопротеиды низ кой и очень низкой плотности, триглицериды) можно сопоставить со снятием ЭКГ в покое без расшифровки.
Безусловно, включение выявления и коррекции нарушений липидного обмена в стандарты ведения пациентов с высоким риском ССЗ является одним из стимулирующих факторов заметного снижения риска ИБС и других сосудис тых осложнений.
Отдаленные результаты длительной липидснижающей терапии: метаанализ крупных исследований с применением статинов.
Арсенал липидснижающих средств увеличивается как за счет новых клас сов, так и дженериков статинов, что позволяет добиться эффективного снижения уровня липидов у большей части пациентов. На сегодняшний день имеется пять классов липидснижающих препаратов: секвестранты желчных кис лот, производные никотиновой кисло ты, ингибиторы абсорбции холестерина, фибратыистатины [3, 4J.Эти классы отличаются не только по механизму действия, но и по влиянию на основ ные параметры липидного спектра. Так, статины характеризуются преобладаю щим снижением уровня холестерина, фибраты — выраженным снижением триглицеридов и увеличением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). В последнее время производные никотиновой кислоты все чаше применяются в сочетании со статинами. Ингибиторы абсорбции холес терина изначально были предназначены для сочетанного применения со статинами, однако, по данным литературы, они успешно применяются и в сочета нии с фибратами.
Таблица Результаты крупных клинических исследований, посвященных изучению длительной липидснижающей терапии
|
Название исследования, год, страна
|
Число пациентов
|
Продолжительность, год
|
Препараты
|
Конечные точки: снижение показателей общей смертности от ССЗ, случая ММ
|
WOSCOPS, 1995 Шотландия
|
6595
|
5
|
Правастатин,
40 мг в сутки
|
1 на 22% общая смертность, на 32% все случаи смертности от ССЗ, на 31% — нефатальные ИМ,
на 33% - смерть от ИБС
|
AFCAP/TEXCAPS, 1998 США
|
6605
|
4,8
|
Ловастатин,
20-40 мг в сутки
|
1 на 25% общее количество сердечнососудистых эпизодов, на 37% частота первичных ИМ, на 31% эпизодынестабильной стенокардии, на 33% реваскуляризации коронарных артерий
|
4S, 1994
Финляндия, Дания, Исландия, Норвегия, Швеция
|
4444
|
5,4
|
Симвастатйн; 20-40 мг в сутки
|
iна 30% общая смертность, на 42% смертность от ССЗ, на 34% коронарные случаи, на 37% операции АКШ, 34% число госпитализации
|
HPS, 2004 США
|
20536
|
5
|
Симвастатйн, 40 мг в сутки
|
Jна 22% —первые тяжелые сосудистые осложнения, на 24% —инсульты, на 17% —реваскуляризации
|
|
|
|
|
|
Статины являются основными пре паратами в лечении гиперлипидемий. Американский ученый W. Robertsсравнил значение статинов при лече нии атеросклероза с пенициллином в терапии инфекционных болезней. Основной механизм действия стати нов заключается в умеренном сниже нии содержания холестерина в клет ках печени за счет обратимого подав ления ключевого фермента синтеза холестерина — З-гидрокси-3-метилг-лутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМК-КоА-редуктазы), благодаря чему уве личивается количество рецепторов для ЛПНП и повышается выведение их из кровотока. В зависимости от дозы и хи мической структуры статины снижают уровень общего холестерина на 22-48% и холестерина ЛПНП на 27-60%
Статины являются основными пре паратами в лечении гиперлипидемий. Американский ученый W. Robertsсравнил значение статинов при лече нии атеросклероза с пенициллином в терапии инфекционных болезней. Основной механизм действия стати нов заключается в умеренном сниже нии содержания холестерина в клет ках печени за счет обратимого подав ления ключевого фермента синтеза холестерина — З-гидрокси-3-метилг-лутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМК-КоА-редуктазы), благодаря чему уве личивается количество рецепторов для ЛПНП и повышается выведение их из кровотока. В зависимости от дозы и хи мической структуры статины снижают уровень общего холестерина на 22-48% и холестерина ЛПНП на 27-60% [1, 3].
В зависимости от исходной концен трации, триглицериды снижаются на 10-30%, тогда как уровень холестерина ЛПВП увеличивается на 6—12%. Входе экспериментальных исследований было показано, что статины способс твуют стабилизации атеросклеротической бляшки за счет уменьшения объема липидного ядра, укрепления ее оболоч ки (противовоспалительный эффект) и улучшения локальной функции эндо телия. Существует также мнение, что плеотропные эффекты статинов насту пают при снижении холестерина ЛПНП на 25%.
У практикующих врачей часто воз никает вопрос: насколько оправдано длительное применение статинов? Например, гипотензивные препараты уже способствуют снижению уровня артериального давления (АД) и значи тельному уменьшению жалоб пациен тов впервые 2 нед. При стенокардии применение антиишемических препа ратов уменьшает количество присту пов стенокардии, что в конечном итоге улучшает качество жизни пациентов. В отличие от этих препаратов, статины, улучшая липидный обмен, уменьшают темпы развития атеросклеротического поражения сосудов и, следовательно, работают на перспективу. По данным клинических исследований, только дли тельное и стабильное снижение уровня холестерина способствует снижению риска сердечнососудистых осложне ний. В 90-х годах XXв. были опублико ваны результаты первых масштабных клинических исследований по изучению влияния ста-тинов на различные конечные точки, характеризующие ССЗ и смертность, обусловленные атеросклерозом. Метаанализ пяти крупных проспективных исследований (4S, WOSCOPS, AFCAP/TECHCAPS, HPS) показал, что длительное приме нение статинов у больных с умеренной и выраженной гиперхолестеринемией привело к достоверному снижению сердеч но-сосудистой и общей смертности (табл. 1) [4, 5].
Очевидно, что применение статинов оправдано не толь ко у пациентов с ИБС, но и у лиц с высоким риском сер дечнососудистых осложнений. В частности, в исследо вании ASCOTбыло показано, что у лиц с АГ в сочета нии с умеренной гиперлипидемией (общий холестерин < 6,5 ммоль/л и триглицериды < 4,5 ммоль/л) без ИБС применение аторвастатина в суточной дозе 10 мг на про тяжении 3,5 лет приводит к снижению числа нефатальных случаев инфаркта миокарда и смерти от ИБС на 36% [5].В исследовании HPS(симвастатин 40 мг) изучалась эффек тивность статинов в предотвращении сердечнососудистых осложнений у больных сахарным диабетом в сочетании с мягкой гиперхолестеринемией [6]. Большинство больных (> 70%) имели различные факторы риска, у 1/3 диагности рованы микрососудистые осложнения (ретинопатия, мик роальбуминурия). В результате длительного применения симвастатина отмечалось уменьшение тяжелых сосудистых осложнений на 22%, инсульта — на 24%, необходимость реваскуляризации (коронарная ангиопластика и аортокоронарное шунтирование) — на 17%. В последние годы статины рассматриваются как обязательный компонент пер вичной и вторичной профилактики инсульта. Так, резуль таты нескольких исследований свидетельствуют о том, что у больных с высоким сердечнососудистым риском дли тельный прием статинов снижает риск развития инсульта на 27-50% [1,4-5].
Итак, обзор исследований с твердыми конечными точками убедительно показывает, что статины являются препаратами выбора как для первичной, так и для вторичной профилак тики сердечнососудистых осложнений. Длительный прием статинов на различных этапах развития сердечнососудистой патологии способствует снижению показателей сердечно сосудистой смертности на 30-37%.
Перспективы применения липидснижающей терапии в общетерапевтической практике: безопасность и стоимость лечения.
На многочисленных научных форумах и семинарах в той или иной форме сообщаются данные об эффективности и необходимости различных статинов. Однако практические врачи все чаще задают вопросы о безопасности, переносимос ти и стоимости липидснижающей терапии.
Одним из актуальных вопросов применения статинов в практической медицине является их переносимость и безо пасность. В целом переносимость статинов оценивается как хорошая. Расширенные показания к назначению статинов для достижения более низких целевых значений холестерина и повышение- используемых доз статинов сопряжено с не избежным увеличением побочных реакций. В 2006 г. опуб ликован отчет экспертной группы Национальной липидной ассоциации США, в состав которой вошли гепатологи, нефрологи, неврологи и патофизиологи. Доказано, что повышение печеночных ферментов является дозозависимым класс-эффектомстатинов. Повышение трансаминаз в 3 раза, как правило, бессимптомное и преходящее, наблюдается при терапии статинами в среднетерапевтических дозах у менее 1% пациентов, в максимальных дозах или при комбинации с эзетимибом — у 2—3% больных и не зависит от степени снижения холестерина. Миотоксичность (от незначительно выраженной миалгии до рабдомиолиза) встречается при приеме статинов только в 0,1—0,5% случаев. Мышечные симптомы, обычно не сопровождающиеся повышением уровня креатинфосфокиназы, встречаются у 5% пациентов, получавших статины, что сопоставимо с плацебо. Наиболее опасным осложнением терапии статинами является рабдомиолиз, или распад мышечной ткани, с возможным повреж дением почечных канальцев, который развивается крайне редко— в 1,6случаях на 100тыс. пациентов-лет [1, 7]. Риск развития рабдомиолиза увеличивается при одновременном— назначении статинов с фибратами, цитостатиками, антибиотиками-макролидами, при хронически активных заболе ваниях печени, длительных инфекционных заболеваниях, гипотиреозе. Жировая дистрофия печени не является про тивопоказанием к назначению статинов. Прием статинов не служит причиной развития острой и хронической почечной недостаточности. Повышение креатинина сыворотки, не связанное с развитием рабдомиолиза, не требует отмены статинов, но в некоторых случаях рекомендуется коррекция дозы. В целом статины обладают ренопротекторным свойс твом, а хроническая почечная недостаточность не противо показание для их назначения. В ходе крупных клинических исследований было показано, что прием статинов не влияет на память и когнитивную функцию у пожилых, а также не сопровождается развитием периферической нейропатии [7, 8J.Итак, статины, эффективно снижая смертность от ССЗ, имеют хорошую переносимость и высокую безопасность. Согласно международным рекомендациям для мониторирования безопасности следует определять трансаминазы исход но", затем через 6-12 нед после начала терапии статинами,"при повышении дозы, в начале комбинированной гиполипидемической терапии и периодически впоследствии.
По данным опроса врачей, одной из причин ограничен ного применения липидснижающих препаратов является их стоимость. В момент появления первых представителей статинов препараты применялись у ограниченного числа пациентов, а именно при ИБС, стенокардии III—IVфункци ональных классов или после инфаркта миокарда, что было обусловлено отчасти высокой стоимостью этих препаратов. Позже в литературе появились результаты исследований с апробацией малых доз статинов — лечения по схеме через день, что, безусловно, было связано с поиском выгодного соотношения стоимость/эффективность [4]. В дальнейшем ученые отказались от идей применения малых доз статинов, поскольку показано, что только «агрессивное» снижение липидов до целевых уровней, т. е. использование высоких доз статинов, способствует уменьшению риска развития сердечнососудистых осложнений. В большинстве стран мира (Россия не входит в этот список) среди всех лекарс твенных препаратов по объему продаж статины занимают лидирующее положение. Тенденция широкого использова ния дженёриков отчетливо проявляется как в России, так и во всем мире, включая экономически развитые страны. Одно из главных преимуществ дженериков— сравнительно небольшая стоимость при хорошем терапевтическом эффек те, близком или идентичном оригинальному препарату. Дженерики являются копией оригинальных лекарственных препаратов, имеющих ту же самую химическую природу;при этом они должны отвечать международным
треваниям по фармацевтической эквивалентности и биоэкви валентности (фармакокинетическая эквивалентность). "Как правило, корректно проведенные исследования фармацев тической эквивалентности и биоэквивалентности практи чески гарантируют терапевтическую эквивалентность дженерика и оригинального препарата. Однако для оценки сопоставимой эффективности и переносимости дженериков с оригинальными препаратами необходимо проведение кли нических исследований по терапевтической эквивалент ности [8]. Для оценки эффективности дженериков чаще всего применяются суррогатные конечные точки, например влияние на целевые уровни липидов, различные сосудистые эффекты, маркеры воспаления и т. д. [1, 4].
Относительно низкая стоимость дженериков обусловле на тем, что, в отличие от производителей оригинальных препаратов, производители дженериков не проводят про спективные исследования с твердыми конечными точками. Доступность цены имеет большое значение для долгосроч ного применения препаратов у широких слоев населения. По числу дженериков симвастатин, безусловно, является лидером не только среди статинов, но и среди всех препа ратов, применяемых в кардиологии. По данным RMBC, в России рынок продаж статинов в 2006 г. вырос в 2 раза по сравнению с 2005 г. В первой пятерке лидеров два препарата являются дженериками симвастатина. Количество паци ентов, приобретающих статины в дозе 10-20мг, увеличи лось в 2 раза. В последние годы заметно снизили стоимость (примерно на 30%) и производители оригинальных препа ратов. В условиях экономической доступности длительное применение статинов оказывается рентабельным методом первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний. Если учитывать количество госпитализаций, проведение дорогостоящих процедур, стоимость снижения и потерю трудоспособности от ССЗ, становится ясно, что профилактические мероприятия, в том числе применение статинов, оказываются экономически более выгодным методом лечения.
Заключение
Подводя итоги, подчеркнем, что нарушение липидного обмена является одной из важных причин развития "ате росклероза и его клинических осложнений. Для эффек тивного снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности необходимо проведение комплекса мер, включающих принятие и выполнение стандартов первич ной и вторичной профилактики ССЗ, развитие инфор мационной технологии в целях изменения образа жизни си систематическое проведение образовательных семинаров для врачей. В первичном звене здравоохранения определе ние параметров липидного спектра должно войти в число рутинных и обязательных процедур. Только достижение целевых уровней липидов наряду с контролем уровня дру гих корригируемых факторов риска может гарантировать снижение сердечно-сосудистых осложнений. На сегод няшний день в арсенале врача имеется широкий спектр липидснижающих средств, и основными из них являются статины. Систематическое применение статинов на раз личных этапах развития сердечно-сосудистой патологии может способствовать достоверному снижению показате лей смертности, обусловленной ССЗ
В настоящее время имеется потенциальная воз можность коррекции нарушений в системе транс порта липидов, определяемых натощак и в постпрандиальный период путем модификации питания -ограничения потребления продуктов, богатых ХС, изменения жирового состава пищи и добавления в пищевой рацион ряда компонентов, обладающих ан-тиатерогенным действием.
Антиатеросклеротическое питание - важный фун дамент первичной и вторичной профилактики ССЗ, обусловленных атеросклерозом. Диетические вме шательства в комплексе со статинами, назначаемыми сегодня с учетом диагноза пациента и его сердечно сосудистого риска, позволяют достичь существенно го терапевтического эффекта и вполне реальны для нашего населения.
Список литературы1 Киселева Н.Г., Перова Н.В. «Оценка «пищевого риска» дислепидемией с помощью опросника, адаптированного для врачебной практики. Кардиология».1998; 10:91-5. 2 Масленникова Г.Я. «Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России. Кардиоваск. тер. и профилакт». 2002; 3: 4-8. 3 Органов Р.Г. «Факторы риска и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Качество жизни. Медицины».2003, 2: 10-15. 4 Бубнова М.Г., Аронов Д.М. «Синдром нарушенной толерантности к атерогенным пищевым жирам: клинико-биохимические проявления, метод выявления. Медицинская технология».2010.
|
