  на правах рукописи
Палаткина Людмила Олеговна
Клинико-диагностическое значение уровня провоспалительных цитокинов и маркеров оксидативного стресса у больных ХСН
14.01.04 – Внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва –2013
Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Драпкина Оксана
Михайловна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор, Гиляревский Сергей
профессор кафедры клинической Руджерович
фармакологии и терапии ГБОУ ДПО
Российская медицинская академия
последипломного образования
Минздрава России
доктор медицинских наук, Ежов Марат
старший научный сотрудник Владиславович
отдела проблем атеросклероза НИИ
кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ
«РКНПК» Минздрава России
Ведущая организация: ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова Минздрава России
Защита диссертации состоится “____“_______ 2013г. в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д208.040.13 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр.2.
С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49).
Автореферат разослан «___» _______ 2013г.
Ученый секретарь
диссертационного совета: Архипова Дария Евгеньевна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Результаты крупных эпидемиологических исследований свидетельствуют о неуклонном росте распространенности хронической сердечной недостаточности (ХСН) в мире. По последним данным ХСН страдают более 23 млн. человек в мире [Bui A., 2011]. В РФ с этим диагнозом живут 7,9 млн. человек [Беленков Ю.Н. и соавт., 2011]. Несмотря на достижение значительных успехов в изучении патогенеза и разработку новых методов диагностики и лечения, ХСН остается тяжелым, прогностически неблагоприятным заболеванием с высокими показателями летальности, которое тяжким бременем ложится на систему здравоохранения в любой стране мира.
Современная теория развития ХСН включает интенсификацию процессов перекисного окисления и цитокиновую активацию, вносящие существенный вклад в прогрессирование данной патологии.
Ранняя диагностика, а, следовательно, и раннее начало лечения – залог успеха в снижении смертности от ХСН. В последние годы ведется поиск новых биологических маркеров, которые могут улучшить диагностику и терапию этого грозного заболевания.
Данные ряда зарубежных исследователей свидетельствуют о том, что циркулирующие уровни нового члена суперсемейства TGF-b, маркера цитокиновой активации GDF-15 (ростовой фактор дифференцировки– 15), связаны с прогнозом у больных с острыми и хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [Brown D., 2002; Wollert K., 2007; Kempf T., 2010]. Сравнительно мало известно о потенциальной роли GDF-15 в качестве биомаркера ХСН, однако, в проведенных работах высокий уровень данного маркера коррелировал со смертностью инеблагоприятным прогнозом, наряду с такими факторами как функциональный класс (ФК) ХСН, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) [Braunwald E., 2008; Kempf T., 2010; Stahrenberg R., 2010]. В другом исследовании выявлена корреляция GDF-15 с эхокардиографическими маркерами диастолической дисфункции [Stahrenberg R, 2010].
Есть данные и о том, что высокие сывороточные уровни маркеров оксидативного стресса (ОС) коррелируют с тяжестью состояния и неблагоприятным прогнозом у больных ХСН [Hillege H., 2006]. Однако результаты этих исследований противоречивы и зависят от используемых маркеров. Органические перекиси являются первыми продуктами реакций, происходящих между клеточными компонентами и активными формами кислорода (АФК). Существует прямая зависимость между присутствием АФК и циркулирующими биологическими перекисями [Valko M., 2005].
Дальнейшее изучение роли маркеров цитокиновой активации и оксидативного стресса в патогенезе ХСН является весьма актуальной задачей.
Цель исследования
Определение клинического и диагностического значения уровня маркера цитокиновой активации GDF-15 и маркера ОС общей концентрации органических перекисей (OxyStat) у больных ХСН и обоснование применения данных биологических маркеров для диагностики и оценки тяжести ХСН.
Задачи исследования
исследовать уровень GDF-15 у больных ХСН;
исследовать уровень общей концентрации органических перекисей (OxyStat) у больных ХСН;
определить взаимосвязь уровня GDF-15 с клиническими и лабораторно-инструментальными признаками ХСН;
определить взаимосвязь уровня общей концентрации органических перекисей (OxyStat) с клиническими и лабораторно-инструментальными признаками ХСН;
определить взаимосвязь уровня GDF-15 с уровнем общей концентрации органических перекисей (OxyStat) у больных ХСН.
Научная новизна
В проведенном исследовании проанализирован уровень маркера оксидативного стресса общей концентрации органических перекисей (OxyStat) и, впервые в отечественной практике, изучен уровень маркера цитокиновой активации GDF-15 у больных ХСН со сниженной ФВ и ХСН с сохраненной ФВ (СФВ).
Выявлена взаимосвязь GDF-15, общей концентрации органических перекисей с тяжестью симптомов и клинических признаков, ФК ХСН, независимо от ФВ ЛЖ.
Выявлена взаимосвязь GDF-15 с эхокардиографическим маркером диастолической дисфункции - отношением Е/А, что может быть обоснованием к дальнейшим исследованиям уровня GDF-15, как маркера ХСН-СФВ.
Выявлена взаимосвязь уровня GDF-15 с общей концентрацией органических перекисей во всех группах, независимо от наличия или типа ХСН.
Предложено использование GDF-15 и общей концентрации органических перекисей в качестве биологических маркеров для ранней диагностики и оценки степени тяжести ХСН.
Практическая значимость
Полученные данные позволяют рекомендовать исследование уровней GDF-15 и общей концентрации органических перекисей для объективизации тяжести состояния и оценки эффективности проводимой терапии и прогноза у больных ХСН, независимо от ФВ ЛЖ.
Уровень GDF-15 возможно использовать как маркер диастолической дисфункции, в дополнение к другим показателям нарушения диастолы.
Внедрение в практику лечебных учреждений данных биологических маркеров позволит врачу на раннем этапе получить объективную информацию о степени тяжести ХСН у больного, для оптимизации его тактики ведения и фармакотерапии.
Внедрение результатов исследования в практику
Полученные результаты исследования внедрены в педагогический и научно-исследовательский процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, в лечебно-диагностический процесс в отделении кардиологии УКБ №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Основные положения, выносимые на защиту
Средний уровень GDF-15 достоверно выше у больных ХСН, чем в группе сравнения. Уровень GDF-15 коррелирует с клиническими, лабораторными и инструментальными характеристиками ХСН. Увеличение уровня GDF-15 свидетельствует о прогрессировании и увеличении степени тяжести ХСН.
Средний уровень общей концентрации органических перекисей достоверно выше у больных ХСН, чем в группе сравнения. Уровень общей концентрации органических перекисей коррелирует с клиническими, лабораторными и инструментальными характеристиками ХСН. Увеличение уровня общей концентрации органических перекисей свидетельствует о прогрессировании и увеличении степени тяжести ХСН.
Уровень GDF-15 коррелирует с эхокардиографическим маркером диастолической дисфункции - отношением Е/А, что делает возможным использовать его как маркер диастолической дисфункции.
Уровень GDF-15 коррелирует с уровнем общей концентрации органических перекисей у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями независимо от наличия или типа ХСН.
Апробация диссертации
Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 19 апреля 2013 г., протокол № 14. По теме диссертации выполнено 2 устных доклада на XXXI (Москва, сентябрь 2012г) и XXXII (Москва, декабрь 2012г) Всероссийской Образовательной Интернет Сессии; постерный доклад на 5-м Международном Конгрессе по вопросам Предиабета и Метаболического синдрома (Вена, апрель 2013г).
Личный вклад автора
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автор лично проводила отбор пациентов в исследование, осуществляла физикальное обследование, оценку данных лабораторных методов диагностики, принимала участие в инструментальном обследовании больных. Лично проводила оценку клинического состояния по шкале оценки клинического состояния (ШОКС), интерпретацию результатов теста 6-ти минутной ходьбы, забор образцов крови для проведения иммуноферментного анализа.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 5 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 222 источника (17 отечественных и 205 зарубежных). Работа иллюстрирована 7 рисунками, 3 фотографиями, 55 диаграммами и 35 таблицами.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Материалы и методы исследования
Первичному скринингу было подвергнуто 198 пациентов, находящихся на лечении в отделении кардиологии (зав. отделением д.м.н., проф. О.М. Драпкина) Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко (директор академик РАМН, проф. В.Т. Ивашкин) Университетской клинической больницы №2 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова в период с декабря 2010г по март 2012 г. Из них 81 пациент (42 (52%) женщины и 39 (48%) мужчин) соответствовал критериям отбора и вошел в исследование. После общеклинического обследования с оценкой симптомов и объективных признаков ХСН больные были разделены на 3 группы, сопоставимые по полу и сопутствующей патологии. Диагноз «ХСН» устанавливался в соответствии с принципами диагностики ХСН, изложенными в Национальных Рекомендациях ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (III пересмотр, 2010г.). 28 больных (12 (43%) мужчин и 16 (57%) женщин) с нормальной ФВ ЛЖ (>50%) и наличием диастолической дисфункции были включены в группу ХСН-СФВ. Средний возраст пациентов данной группы на момент включения в исследование составил 70,0±7,4 лет. 27 больных (13 (48%) мужчин и 14 (52%) женщин) со сниженной ФВ ЛЖ (<50%) были включены в группу ХСН со сниженной ФВ. Средний возраст пациентов составил 71,79±9,1 лет. Группу сравнения составили 26 больных (14 (54%) мужчин и 12 (46%) женщин) без признаков ХСН, средний возраст которых был 58,2±10,9 лет. Критериями исключения из исследования служили: недавний (менее 3 мес.) инфаркт миокарда или инсульт; операция АКШ менее чем 6 мес. назад или ангиопластика – менее чем 3 мес. назад; врожденные и приобретенные пороки сердца; постоянная форма фибрилляции предсердий; злокачественные новообразования; выраженная почечная недостаточность, печеночная недостаточность; системные заболевания; психиатрические заболевания вне стадии ремиссии.
Всем пациентам проводились общепринятые методы обследования, включающие: сбор жалоб, с оценкой симптомов ХСН; изучение анамнеза, с оценкой длительности заболевания, проводимой на догоспитальном этапе терапии и наличия сопутствующих заболеваний; физикальное обследование, включающее пальпацию, перкуссию, аускультацию, ЭКГ, лабораторные анализы. При проведении клинического анализа крови у всех больных определялся уровень гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, скорость оседания эритроцитов (СОЭ). В биохимическом анализе крови оценивали уровни калия, натрия, общего белка, альбумина, глюкозы натощак, креатинина, мочевой кислоты, аланиновой и аспрагиновой трансаминаз, общего холестерина.
Больным ХСН проводилась бальная оценка тяжести клинических проявлений болезни с использованием Шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) при ХСН (в модификации В.Ю. Мареева, 2000г.).
С целью оценки функционального статуса пациента и эффективности лечения проводился нагрузочный тест (тест 6-ти минутной ходьбы).
Для объективизации систолической и диастолической функции сердца всем больным проводилось ЭХОКГ исследование на аппарате Siemens Acuson Sequoia по стандартной методике с использованием датчика с частотой 3,5 МГц в М и В режимах. Оценивались и рассчитывались следующие показатели: толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки (ЗС) ЛЖ; конечный диастолический (КДО) и конечный систолический (КСО) объемы ЛЖ; ФВЛЖ; размеры правого желудочка (ПЖ), левого (ЛП) и правого предсердия (ПП). Показатели диастолической функции ЛЖ изучались с помощью доплеровского ЭХОКГ исследования в импульсном режиме по скорости трансмитрального диастолического потока крови (ТМДП). Регистрировали следующие показатели: максимальная скорость трансмитрального кровотока в фазу раннего наполнения (диастолу предсердий) (Е,м\сек); максимальная скорость трансмитрального кровотока в фазу позднего наполнения (систолу предсердий) (А, м\сек); расчитывали их соотношение (Е/А). Е/А<0,75 иЕ/А>> 1 - показатель диастолической дисфункции миокарда ЛЖ.
Дополнительно всем больным проводилось определение уровня цитокина GDF-15 (иммуноферментным методом с помощью набора Human GDF-15/MIC-1 ELISA, фирмы BioVendor) и общей концентрации органических перекисей (с помощью набора OxyStat для количественного определения органических перекисей колориметрическим методом фирмы Biomedica) в плазме крови.
Результаты исследования обработаны с помощью программы “Statistica 6.0” фирмы StatSoft. Для описания количественных признаков в случае нормального их распределения использовались среднее + стандартное отклонение, в случае асимметричного распределение - медиану и 50-ти процентный доверительный интервал. При сравнении трех групп по количественным признакам в случае нормального распределения применялся дисперсионный анализ, в случае асимметричного распределения - критерий Крускала-Уоллиса. При выявлении статистически значимых различий между тремя группами проводилось попарное сравнение групп: в случае нормального распределения применялся t-критерий Стьюдента, в случае асимметричного – критерий Манна-Уитни. Для сравнения групп по качественным признакам использовались точный двусторонний критерий Фишера и критерий хи-квадрат.Уровень достоверности был принят как достаточный при p < 0,05. При анализе взаимосвязи признаков пользовались методом анализа корреляций Пирсона (при нормальном распределении признаков) или Спирмена (при асимметричном распределении).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Проведен сравнительный анализ основных клинических, лабораторных и инструментальных показателей больных ХСН-СФВ, ХСН со сниженной ФВ и группы сравнения.
Сравнительный анализ 3-х групп показал, что артериальная гипертензия (р = 0,0004) и ОИМ/ОКС (p = 0,0014) в анамнезе достоверно чаще отмечались у пациентов с ХСН, чем в группе сравнения, что согласуется с данными отечественных авторов о главенствующей роли ИБС и АГ, как этиологического фактора ХСН в РФ [Беленков Ю.Н., 2010]. Сахарный диабет (СД) 2 типа выявлялся достоверно чаще у пациентов ХСН со сниженной ФВ, чем у пациентов с ХСН-СФВ (р = 0,027) и в группе сравнения (р = 0,016),что объясняется усугублением течения ХСН на фоне СД. Между больными группы ХСН-СФВ и ХСН со сниженной ФВ не было различий по возрасту, тогда как больные группы сравнения были моложе (р<0,001). Набор в группу сравнения пациентов, сопоставимых по возрасту с пациентами с ХСН был ограничен значительным увеличением распространенности ХСН с возрастом. Анализ жалоб и данных физикального обследования позволил говорить о большей выраженности симптомов и клинических признаков у больных ХСН со сниженной ФВ. В этой группе значительно чаще отмечались слабость, отеки нижних конечностей по сравнению с больными ХСН-СФВ (p<0,05).При физикальном обследовании достоверно чаще выявлялись такие признаки недостаточности кровообращения как незвонкие мелкопузырчатые хрипы в легких, набухшие яремные вены, кардиомегалия, достоверно чаще выслушивался третий тон (S3) при аускультации сердца (p<0,05) (рисунок 1).
Рисунок 1. Результаты сравнительного анализа данных физикального обследования больных ХСН-СФВ и ХСН со сниженной ФВ.
Примечание: S3 – третий тон сердца.
Больные ХСН со сниженной ФВ имели достоверно меньшую толерантность к физической нагрузке, оцениваемую с помощью теста 6-ти минутной ходьбы. Достоверно больший балл по ШОКС имели больные ХСН со сниженной ФВ (р=0,01), что говорит о тяжести клинических проявлений ХСН в данной группе (таблица 1).
Таблица 1. Характеристика больных ХСН-СФВ и ХСН со сниженной ФВ по результатам теста 6 минутной ходьбы и баллами по ШОКС.
Параметр
|
ХСН со сниженной ФВ, n=27
(группа 1)
|
ХСН-СФВ, n=28
(группа 2)
|
Р, для сравнения между группами
|
Тест 6 мин ходьбы, м
|
305 (200 – 315)
|
366 (329 - 486)
|
Группа 1 – группа 2:р< 0,001
Группа 1 – группа 3:р< 0,001
Группа 2 – группа 3:р = 0,001
|
Баллы по ШОКС
|
4,74 ± 2,3
|
3,1 ± 1,4
|
р = 0,01
|
Примечание: данные представлены как среднее ± стандартное отклонение.
У больных ХСН-СФВ преобладала IIА стадия ХСН, в отличие от больных ХСН со сниженной ФВ, у которых преобладала IIБ стадия. У больных ХСН со сниженной ФВ достоверно чаще отмечался III-IV ФК ХСН, по сравнению с больными с ХСН-СФВ, у которых чаще отмечался I-II ФК ХСН (р=0,004) (рисунок 2).
Рисунок 2. Распределение больных ХСН-СФВ (А) и ХСН со сниженной ФВ (Б) по ФК и стадии ХСН.
А Б
Уровень СОЭ у больных ХСН со сниженной ФВ был достоверно выше, чем у больных группы сравнения (p=0,002), что может свидетельствовать об активации иммуновоспалительной системы и наличии хронического воспаления у этих больных. Достоверно меньший уровень альбумина у больных ХСН-СФВ (p=0,03) и ХСН со сниженной ФВ (р=0,001), чем у больных группы сравнения может быть следствием метаболических нарушений в той или иной степени выраженных у всех больных с данной патологией. Значения КДР ЛЖ, КСР ЛЖ, КСО ЛЖ, КДО ЛЖ и диаметр ЛП достоверно больше у больных ХСН со сниженной ФВ, чем у больных с ХСН-СФВ и группы сравнения (p<0,05). Эти результаты отражают наличие процессов патологического ремоделирования миокарда, более выраженного у больных ХСН со сниженной ФВ. Нарушение диастолической функции ЛЖ выявлялись как в группе больных ХСН-СФВ, так и в группе больных ХСН со сниженной ФВ. Это наводит на мысль о том, что диастолическая дисфункция и ХСН-СФВ в большинстве случаев являются этапом в прогрессировании ХСН и предшествуют развитию ХСН со сниженной ФВ.
Средний уровень GDF-15 у больных ХСН-СФВ и больных ХСН со сниженной ФВ достоверно отличался от данного показателя группы сравнения (p<0,05). Различия в уровне GDF-15 между больными ХСН-СФВ и ХСН со сниженной ФВ были статистически недостоверными (р = 0,24). (таблица 2, диаграмма 1).
Таблица 2. Средние значения GDF-15 у больных ХСН-СФВ, ХСН со сниженной ФВ и группы сравнения.
Показатель
|
ХСН со сниженной ФВ, n=27
(группа 1)
|
ХСН-СФВ, n=28
(группа 2)
|
Группа сравнения, n=26
(группа 3)
|
P, для сравнения между группами
|
GDF-15, пг/мл
|
3223,5 (2315,4 – 4320,1)
|
2632,1 (2243,6– 3481,0)
|
2042,3 (1528,2 – 2689,8)
|
Группа 1 – группа 2: р = 0,24
Группа 1 – группа 3: р< 0,001
Группа 2 – группа 3: р = 0,01
|
Примечание: Данные представлены как медиана (25% ДИ - 75% ДИ).
Диаграмма 1. Уровень GDF-15 у больных ХСН-СФВ, ХСН со сниженной ФВ и без ХСН.
Примечание: СХСН –ХСН со сниженной ФВ, ДХСН –ХСН-СФВ.
Средний уровень органических перекисей (OxyStat) у больных ХСН-СФВ и ХСН со сниженной ФВ достоверно отличался от данного показателя у больных группы сравнения (p<0,05). Различия в уровне органических перекисей (OxyStat) между больными ХСН-СФВ и ХСН со сниженной ФВ были статистически недостоверными (р = 0,4). (таблица 3, диаграмма 2).
Таблица 3. Средние значения общей концентрации органических перекисей (OxyStat).
Показатель
|
ХСН со сниженной ФВ, n=27
(группа 1)
|
ХСН-СФВ, n=28
(группа 2)
|
Группа сравнения, n=26
(группа 3)
|
P, для сравнения между группами
|
OxyStat, мкмоль/л
|
581,0 ± 280,9
|
523,4 ± 299,6
|
345,0 ± 260,0
|
Группа 1 – группа 2: р = 0,4
Группа 1 – группа 3: р = 0,002
Группа 2 – группа 3: р=0,02
|
Примечание: Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение.
Диаграмма 2. Уровень общей концентрации органических перекисей (OxyStat) у больных ХСН-СФВ, ХСН со сниженной ФВ и без ХСН.
Примечание: Оксистат - общая концентрация органических перекисей (OxyStat), СХСН –ХСН со сниженной ФВ, ДХСН –ХСН-СФВ.
Для оценки клинической информативности уровней GDF-15 и общей концентрацией органических перекисей (OxyStat), были проанализированы взаимосвязи между клиническими, лабораторными и инструментальными характеристиками больных с одной стороны и уровнями данных биомаркеров в плазме крови с другой стороны.
Отмечена взаимосвязь между наличием жалоб на слабость и одышку при физической нагрузке, наличием таких клинических проявлений ХСН, как отеки нижних конечностей и влажные мелкопузырчатые хрипы в легких и уровнем GDF-15. Прямая корреляционная связь обнаружена между стадией ХСН и уровнем GDF-15 (диаграмма 3). Различия статистически значимы: уровень GDF-15 значительно выше у больных, имеющих 2Б стадию ХСН, чем у больных со стадией 2А и достоверно выше, чем у больных без ХСН (Р< 0,006).
Диаграмма 3. Взаимосвязь между уровнем GDF-15 и стадией ХСН.
Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем GDF-15 и ФК ХСН по классификации NYHA (диаграмма 4) (r = 0,41).
Диаграмма 4. Прямая корреляционная связь между уровнем GDF-15 и ФК ХСН по NYHA.
Выявлена прямая корреляционная связь уровня GDF-15 с баллами по ШОКС у больных ХСН-СФВ (r= 0,27) и ХСН со сниженной ФВ (r=0,32) (диаграмма5).
Диаграмма 5. Прямая корреляционная связь уровня GDF-15 с баллами по ШОКС у больных ХСН.
Примечание: ШОКС – шкала оценки клинического состояния, баллы.
Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем GDF-15 и возрастом больных ХСН сосниженной ФВ (r=0,72), а также в общей группе больных (r=0,65), что может быть связано с большей распространенностью и прогрессированием ХСН с возрастом.
Выявлена обратная корреляционная связь между уровнем GDF-15 и уровнем альбумина у больных ХСН со сниженной ФВ (r=-0,47), и прямая корреляционная связь между уровнем GDF-15 и СОЭ в общей группе больных (r=0,42) (диаграмма 6).
Диаграмма 6. Прямая корреляционная связь между уровнем GDF-15 и СОЭ.
Примечание: СОЭ – скорость оседания эритроцитов, мм/ч.
В общей группе больных отмечена обратная корреляционная связь между уровнем GDF-15 и показателем диастолической дисфункции - отношением Е/А (r = - 0,26) (диаграмма 7).
Диаграмма 7. Обратная корреляционная связь между уровнем GDF-15 и отношением Е/А.
Отмечена взаимосвязь общей концентрации органических перекисей с наличием жалоб на слабость, одышку при физической нагрузке, сердцебиение, наличием таких клинических проявлений ХСН, как отеки нижних конечностей и влажные мелкопузырчатые хрипы в легких. Прямая корреляционная связь обнаружена между стадией ХСН и общей концентрацией органических перекисей (диаграмма 8).
Диаграмма 8. Корреляционная связь между общей концентрацией органических перекисей и стадией ХСН.
Примечание: оксистат – общая концентрация органических перекисей (OxyStat).
Данный биомаркер значительно выше у больных, имеющих 2Б стадию ХСН, чем у больных со стадией 2А и достоверно выше, чем у больных без ХСН (Р = 0,001).
Выявлена прямая корреляционная связь общей концентрации органических перекисей с ФК ХСН по NYHA (r = 0,35) (диаграмма 9).
Диаграмма 9. Прямая корреляционная связь между общей концентрацией органических перекисей и ФК ХСН по NYHA.
Выявлена зависимость общей концентрации органических перекисей от пола: у мужчин концентрация органических перекисей была существенно ниже, чем у женщин (376,9±274 и 586±280 соответственно). Различия статистически значимы (р= 0,0006), отмечены во всех группах (диаграмма 10).
Диаграмма 10. Зависимость общей концентрации органических перекисей от пола.
Выявлена обратная корреляционная связь между общей концентрацией органических перекисей и переносимостью физической нагрузки по результатам теста 6-ти минутной ходьбы у больных ХСН-СФВ (r= -0,33). Прямая корреляционная связь выявлена между общей концентрацией органических перекисей и баллами по ШОКС у больных ХСН со сниженной ФВ (r=0,32), что вероятно связано с более выраженными симптомами и клиническими признаками у больных ХСН со сниженной ФВ и в более точной интерпретации полученных результатов (таблица 4).
Выявлена прямая корреляционная связь между общей концентрацией органических перекисей и СОЭ в общей группе больных (r=0,24), что подтверждает теорию о взаимодополняющей роли ОС и хронического воспаления в патогенезе ХСН (диаграмма 11).
Диаграмма 11. Прямая корреляционная связь между общей концентрацией органических перекисей и уровнем СОЭ.
Примечание: оксистат – общая концентрация органических перекисей (OxyStat), СОЭ – скорость оседания эритроцитов, мм/ч.
При оценке взаимосвязи основных ЭХО-КГ показателей с общей концентрацией органических перекисей выявлена прямая корреляционная связь между общей концентрацией органических перекисей и диаметром ЛП (r=0,30) и ПП (r=0,25), отражающим в определенной степени процесс ремоделирования желудочков, у больных ХСН со сниженной ФВ.
В общей группе больных отмечается прямая корреляционная связь общей концентрации органических перекисей с уровнем GDF-15 (r = 0,3) (диаграмма 12). Это подтверждает современную теорию развития ХСН, включающую в себя интенсификацию процессов перекисного окисления и цитокиновую активацию, вносящие существенный вклад в развитие данной патологии.
Диаграмма 12. Прямая корреляционная связь между общей концентрацией органических перекисей и уровнем GDF-15.
Примечание: оксистат – общая концентрация органических перекисей (OxyStat).
ВЫВОДЫ
1. Средний уровень GDF-15 достоверно выше у больных ХСН и составляет 3223,5 (2315,4 – 4320,1) пг/мл у больных ХСН со сниженной ФВ и 2632,1 (2243,6 –3481,0) пг/мл у больных ХСН с сохраненной ФВ, а у больных группы сравнения - 2042,3 (1528,2 – 2689,8) пг/мл. По уровню GDF-15 пациенты ХСН со сниженной ФВ и с сохраненной ФВ достоверно не различаются (р = 0,24).
2. Выявлены корреляционные связи между уровнем GDF-15 и клиническими (стадия ХСН, функциональный класс ХСН и баллы по шкале оценки клинического состояния), лабораторными (уровень альбумина, СОЭ) и инструментальными (отношение Е/А по данным ЭХО-КГ) характеристиками ХСН.
3. Средний уровень общей концентрации органических перекисей достоверно выше у больных ХСН и составляет 581,0 ± 280,9 мкмоль/л у больных ХСН со сниженной ФВ и 523,4 ± 299,6 мкмоль/л у больных ХСН с сохраненной ФВ, а у больных группы сравнения – 345,0 ± 260,0 мкмоль/л. По среднему уровню общей концентрации органических перекисей пациенты с ХСН со сниженной ФВ и с сохраненной ФВ достоверно не различаются (р = 0,4).
4. Выявлены корреляционные связи между уровнем общей концентрации органических перекисей и клиническими (стадия ХСН, функциональный класс ХСН, баллы по шкале оценки клинического состояния, переносимость физической нагрузки по результатам теста 6-ти минутной ходьбы), лабораторными (СОЭ) и инструментальными (размеры левого и правого предсердий по данным ЭХО-КГ) характеристиками ХСН.
5. Выявлена прямая корреляционная связь уровня GDF-15 и общей концентрации органических перекисей (коэффициент корреляции = 0,30) во всех группах, независимо от наличия или типа ХСН.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Рекомендуется определение уровня GDF-15 у больных ХСН, при этом следует учитывать, что средний уровень GDF-15 у больных ХСН со сниженной ФВ составляет 3223,5 (2315,4 – 4320,1) пг/мл, у больных ХСН с сохраненной ФВ - 2632,1 (2243,6 –3481,0) пг/мл. Увеличение уровня GDF-15 свидетельствует об увеличении степени тяжести и прогрессировании ХСН.
Рекомендуется определение уровня общей концентрации органических перекисей у больных ХСН, при этом следует учитывать, что средний уровень общей концентрации органических перекисей у больных ХСН со сниженной ФВ составляет 581,0 ± 280,9 мкмоль/л, у больных ХСН с сохраненной ФВ - 523,4 ± 299,6 мкмоль/л. Увеличение уровня общей концентрации органических перекисей свидетельствует об увеличении степени тяжести и прогрессировании ХСН.
Повышение уровня вышеуказанных маркеров по мере прогрессирования ХСН позволяет использовать их не только для определения степени тяжести заболевания, но и как маркер эффективности проводимой терапии.
Уровень GDF-15 возможно использовать как маркер диастолической дисфункции, учитывая его корреляцию с эхокардиографическим маркером диастолической дисфункции - отношением Е/А.
СПИСОК ПЕЧАТЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Палаткина Л.О. Адипокины и сердечно-сосудистые заболевания: патогенетические параллели и терапевтические перспективы.//Артериальная гипертензия.– 2011г. – Т. 17. – №3.– с. 203-208.
Драпкина О.М., Палаткина Л.О. Спектр применения бета-блокаторов у пациента с патологией сердечно-сосудистой системы.// Справочник поликлинического врача. –2011.–N 12.– с.18-22.
Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Палаткина Л.О., Ивашкин В.Т. Статины при лечении хронической сердечной недостаточности: за гранью гиполипидемических свойств.//Артериальная гипертензия.– 2012г. – Т. 18.–№1.– с. 11-17.
Палаткина Л.О., Корнеева О.Н., Балахонова Н.П., Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Трудности дифференциальной диагностики перикардитов.//Российские медицинские вести. –2012г. –Т. XVII. – №3.– с. 79-83.
Палаткина Л.О., Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Окислительный стресс – роль в патогенезе хронической сердечной недостаточности, возможности коррекции.//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. –2012г.– Т. 11.– №6. –с. 91-94.
Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Палаткина Л.О., Зятенкова Е.В., Балахонова Н.П., Ивашкин В.Т. Розувастатин у пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией: влияние на микроциркуляцию и свойства пульсовой волны.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.– 2012г. – Т. 11. –№6. –с. 9-15.
Драпкина О.М., Палаткина Л.О. Статины – визитная карточка кардиолога.//Consilium medicum. Кардиология. –2012г.– № 5. –с. 3-6.
Список используемых сокращений:
АФК – активные формы кислорода
ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка
ИБС – ишемическая болезнь сердца
КДО – конечный диастолический объем
КСО – конечный систолический объем
ЛП – левое предсердие
МЖП – межжелудочковая перегородка
ОИМ – острый инфаркт миокарда
ОКС – острый коронарный синдром
ОС – оксидативный стресс
ПЖ – правый желудочек
ПП– правое предсердие
СД – сахарный диабет
ТМДП – трансмитральный диастолический поток
ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка
ФК по NYHA – функциональный класс по Нью-Йоркской классификации
ХСН – СФВ – хроническая сердечная недостаточность с сохраненной ФВ
ШОКС – шкала оценки клинического состояния |
