ФЕДЕРАЛЬНОЕ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ АГЕНТСТВО
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ
ИНСТИТУТ ТОКСИКОЛОГИИ
192019, г. Санкт-Петербург,
ул. Бехтерева, д. 1
|
Телефон: (812) 365-06-80;
Факс: (812) 567-91-65
E-mail: pharmtest@sp.ru
|
|
|
"УТВЕРЖДАЮ"
|
|
|
Директор Института токсикологии ФМБА России
доктор медицинских наук,
профессор
|
|
|
А.Н. Петров
|
|
|
"____"__________ 2007 г.
|
ОТЧЕТ
об экспериментальном доклиническом изучении
безопасности лекарственной формы препарата
«Герпезал, 0,5% глазная мазь» производства
ЗАО «ИНТЕЛФАРМ» (г. Нижний Новгород)
Научный руководитель НИР,
доктор медицинских наук,
ведущий научный сотрудник В.К.Суханкин
г. Санкт-Петербург, 2007 г.
СПИСОК ИСПОЛНИТЕЛЕЙ
Ведущий научный сотрудник,
кандидат медицинских наук
(ответственный исполнитель)
|
|
Колбасов С.Е.
|
Научный сотрудник
|
|
Биличенко С.В.
|
Научный сотрудник
|
|
Евдокимова Е.А.
|
Ведущий научный сотрудник,
кандидат химических наук
|
|
Журкович И.К.
|
Старший научный сотрудник,
кандидат медицинских наук
|
|
Зайцева М.А.
|
Старший научный сотрудник,
кандидат медицинских наук
|
|
Мелихова М.В.
|
Старший научный сотрудник
кандидат биологических наук
|
|
Стройкова Г.С.
|
Работу обеспечивали:
Лаборанты-исследователи:
|
|
Алпатова Л.Н., Бордюг Н.Н., Булыгина М.И.,
Вакуненкова О.А., Васильева Т.В., Габдракипова Р.А. Драбкина Н.В., Зернова Е.Б.
|
Врачи-ветеринары:
|
|
Потапенко Е.Г., Храброва А.В.
|
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
F
|
—
|
female – самка
|
fd(s)
|
—
|
fissura dextra (sinistra) — глазная щель левая (правая)
|
GLP
|
—
|
«Good Laboratory Practice» — «Добротная лабораторная
практика»
|
M
|
—
|
male – самец
|
MCH
|
—
|
среднее содержание гемоглобина в эритроцитах
|
MCHC
|
—
|
средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах
|
MCV
|
—
|
средний объем эритроцитов
|
pd(s)
|
—
|
pupilla dexter (sinister) — зрачок правый (левый)
|
АД
|
—
|
артериальное давление систолическое
|
АлТ
|
—
|
аланинаминотрансфераза
|
АсТ
|
—
|
аспартатаминотрансфераза
|
в/ж
|
—
|
внутрижелудочно
|
ЛД50,
(LD50)
|
—
|
среднесмертельная доза
|
ЛДГ
|
—
|
лактатдегидрогеназа
|
МК
|
—
|
массовый коэффициент
|
НИР
|
—
|
научно-исследовательская работа
|
СДА
|
—
|
спонтанная двигательная активность
|
СОЭ
|
—
|
скорость оседания эритроцитов
|
СПП
|
—
|
суммационно-пороговый показатель
|
ЧД
|
—
|
частота дыхания
|
ЧСС
|
—
|
частота сердечных сокращений
|
ЩФ
|
—
|
щелочная фосфатаза
|
ЭКГ
|
—
|
электрокардиограмма
|
РЕФЕРАТ
Отчет изложен на 84 страницах машинописного текста, содержит 46 таблиц, два рисунка и включает 20 литературных источников.
Объект исследования – лечебный препарат «Герпезал, 0,5% глазная мазь» противовирусного действия.
Цель работы – определение безопасности препарата «Герпезал, 0,5% глазная мазь» при аппликации в глаза.
В процессе работы проводились экспериментальные исследования общей токсичности (острой, субхронической и хронической, местного раздражающего действия) препарата «Герпезал, 0,5% глазная мазь» для предоставления материалов в МЗСР РФ с целью получения разрешения на проведение клинических испытаний или медицинское применение.
Показано, что исследуемый препарат малотоксичен, обладает большой широтой терапевтического действия и безопасен при длительном (90 дней) ежедневном нанесении экспериментальным теплокровным животным (грызунам и негрызунам — собакам). «Герпезал, 0,5% глазная мазь» не обладает раздражающим действием в месте нанесения.
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Препарат «Герпезал, 0,5% глазная мазь» (далее — Герпезал) (опытно-промышленная серия 010806) разработан ЗАО «ИНТЕЛФАРМ» (г. Нижний Новгород)
Представляет собой темно-коричневую однородно окрашенную мазь.
Состав на 100 г мази:
- Киллевир -1,0 г;
- диметилсульфоксид
(ФС 42-2980-93 или другого зарегистрированного в РФ) - 10 г;
- ланолин безводный
(ФС 42-2520-88 или другого зарегистрированного в РФ) - 10 г;
- вазелин*
(ФС 42-2456-97 или другого зарегистрированного в РФ)* - до 100 г.
Примечание* для приготовления глазных мазей используется вазелин для глазных мазей, не содержащий восстанавливающих веществ.
Препарат высокоактивен в отношении вируса простого герпеса (Herpes simplex) I и II типа; вируса, вызывающего ветряную оспу и опоясывающий лишай (Varricella zoster); вируса Эпштейн-Барр; цитомегаловируса.
Препарат способен предупредить образование поражений, если его применить при появлении первых симптомов рецидива простого герпеса.
Герпезал® в форме мази незначительно всасывается в системный кровоток.
Показания к применению: герпес-вирусные инфекции включая офтальмогерпес.
Глазную мазь закладывают в нижний конъюнктивальный мешок; разовая доза - столбик мази длиной 10 мм, частота применения - 5 раз в сутки в течение всего периода проявлений конъюктивита и еще не менее 3 дней после заживления слизистой оболочки.
Препарат выпускается по 2 г или 10 г в алюминиевой тубе, горловина которой закрыта мембраной для обеспечения герметичности. Бушон снабжен мембранопрокалывателем.
Учитывая большую социальную и медицинскую значимость скорейшего внедрения препарата в практическое здравоохранение, в Институте токсикологии ФМБА Российской Федерации было проведено экспериментальное доклиническое изучение безвредности (общей токсичности) лекарственной формы в виде глазной мази препарата «Герпезал®». При этом объем доклинических испытаний определялся следующими нормативными документами:
–«Руководящими методическими материалами по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств», части 1, 3 (Официальное издание Фармакологического комитета, М., 1985);
–«Правилами доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)» (РД 64-126-91. М., 1992);
–«Методическими указаниями по изучению общетоксического действия фармакологических веществ»: в книге «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», М., ОАО «Издательствао «Медицина», 2005, с. 41-53.
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ
Материалы и методы
Животные и их содержание
Эксперименты выполнялись на белых нелинейных крысах, белых мышах и беспородных собаках обоего пола. Собаки поступили из зоокомбината г. Санкт-Петербурга. Возраст 3–4 года, масса 8–11 кг. Крысы и мыши поступили из питомника РАМН «Рапполово», г. Санкт-Петербург. Возраст крыс 1.5-2 месяца, масса 140–160 г. Возраст мышей 2–2.5 месяца, масса 18–20 г.
В рацион собак входили: сырое мясо, рыба сырая и отварная, супы на мясной основе с крупами, хлебом и овощами. Рацион грызунов, помимо комбикорма, включал сырые овощи, хлеб, творог, витаминные добавки и дрожжи.
Карантин
Длительность карантина (акклиматизационного периода) для взрослых животных составляла 14 дней. В течение карантина проводили ежедневный осмотр каждого животного (поведение и общее состояние), дважды в день животных наблюдали в клетках (заболеваемость и смертность). Перед началом исследования животные, отвечающие критериям включения в эксперимент, были распределены на группы с помощью метода рандомизации. Животные, не соответствующие критериям, были исключены из исследования в течение карантина.
Мыши и крысы
Клетки с животными были помещены в отдельные комнаты. Световой режим: 12 час — свет, 12 час — темнота. Температура воздуха поддерживалась в пределах 19–25°C, относительная влажность — 50–70%. Температура и влажность воздуха регистрировались ежедневно. При изменении погодных условий контролировался воздухообмен в помещении с помощью анемометра и путем измерения содержания в воздухе углекислого газа и аммиака. Был установлен режим проветривания, обеспечивающий около 15 объемов помещения в час, концентрацию CO2 не более 0.15 объемных %, аммиака — не более 0.001 мг/л.
Собаки
Собаки находились в будках и вольерах, расположенных вне помещения. Контроль температуры, влажности воздуха и воздухообмена не проводился.
Перечень регистрируемых показателей
Вес тела
Точность используемых весов была верифицирована до начала исследования. Вес тела каждого животного определялся 1 раз в неделю в течение 1 месяца н/к нанесения, а затем 1 раз в месяц в течение 3 месяцев применения.
Потребление воды и пищи
Для учета потребления воды и пищи крысы помещались в обменные клетки. Учет потребления воды и пищи собакам был осуществлен путем регистрации количества потребляемого корма и жидкости. Потребление воды и пищи животными определялось 1 раз в неделю в течение 1 месяца применения, а затем 1 раз в месяц в течение 3 месяцев нанесения.
Ректальная температура
Измерение ректальной температуры животных проводилось в соответствии с программмой исследования.
Офтальмологическое исследование
При офтальмологическом осмотре оценивалось состояние слизистых оболочек глаз, роговичные рефлексы, величина зрачка и ширина глазной щели. Офтальмологический осмотр проводился в соответствии с программой исследования.
Физиологические исследования
Следующие физиологические тесты были проведены до начала Исследования, на 30 и на 90 дни:
«Открытое поле».
Спонтанная двигательная активность.
Исследование суммационной способности ЦНС.
Электрокардиография.
Измерение систолического артериального давления.
Нагрузочные пробы
Следующие нагрузочные пробы были проведены до начала исследования, на 30 и 90 дни:
Проба с феноловым красным (тестирование секреторной функции почек).
Гексеналовая проба (тестирование антитоксической функции печени).
|
