ФЕДЕРАЛЬНОЕ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ АГЕНТСТВО
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ
ИНСТИТУТ ТОКСИКОЛОГИИ
192019, г. Санкт-Петербург,
ул. Бехтерева, д. 1
|
Телефон: (812) 365-06-80;
Факс: (812) 567-91-65
E-mail: pharmtest@sp.ru
|
|
|
"УТВЕРЖДАЮ"
|
|
|
Директор Института токсикологии ФМБА России,
доктор медицинских наук,
профессор
|
|
|
А.Н. Петров
|
|
|
"____"__________ 2006 г.
|
ОТЧЕТ
об экспериментальном доклиническом изучении
безопасности лекарственной формы препарата
«Герпезал, мазь для местного и наружного
применения 1 %» производства ЗАО «ИНТЕЛФАРМ»
(г. Нижний Новгород)
Научный руководитель НИР,
доктор медицинских наук,
ведущий научный сотрудник В.К.Суханкин
г. Санкт-Петербург, 2006 г.
СПИСОК ИСПОЛНИТЕЛЕЙ
Ведущий научный сотрудник,
кандидат медицинских наук
(ответственный исполнитель)
|
|
Колбасов С.Е.
|
Научный сотрудник
|
|
Биличенко С.В.
|
Научный сотрудник
|
|
Евдокимова Е.А.
|
Ведущий научный сотрудник,
кандидат химических наук
|
|
Журкович И.К.
|
Старший научный сотрудник,
кандидат медицинских наук
|
|
Зайцева М.А.
|
Старший научный сотрудник,
кандидат медицинских наук
|
|
Мелихова М.В.
|
Старший научный сотрудник
кандидат биологических наук
|
|
Стройкова Г.С.
|
Работу обеспечивали:
Лаборанты-исследователи:
|
|
Алпатова Л.Н., Бордюг Н.Н., Булыгина М.И.,
Вакуненкова О.А., Васильева Т.В., Габдракипова Р.А. Драбкина Н.В., Зернова Е.Б.
|
Врачи-ветеринары:
|
|
Потапенко Е.Г., Храброва А.В.
|
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
F
|
—
|
female – самка
|
fd(s)
|
—
|
fissura dextra (sinistra) — глазная щель левая (правая)
|
GLP
|
—
|
«Good Laboratory Practice» — «Добротная лабораторная
практика»
|
M
|
—
|
male – самец
|
MCH
|
—
|
среднее содержание гемоглобина в эритроцитах
|
MCHC
|
—
|
средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах
|
MCV
|
—
|
средний объем эритроцитов
|
pd(s)
|
—
|
pupilla dexter (sinister) — зрачок правый (левый)
|
АД
|
—
|
артериальное давление систолическое
|
АлТ
|
—
|
аланинаминотрансфераза
|
АсТ
|
—
|
аспартатаминотрансфераза
|
в/ж
|
—
|
внутрижелудочно
|
н/к
|
—
|
накожно
|
ЛД50,
(LD50)
|
—
|
среднесмертельная доза
|
ЛДГ
|
—
|
лактатдегидрогеназа
|
МК
|
—
|
массовый коэффициент
|
НИР
|
—
|
научно-исследовательская работа
|
п/к
|
–
|
подкожно
|
СДА
|
—
|
спонтанная двигательная активность
|
СОЭ
|
—
|
скорость оседания эритроцитов
|
СПП
|
—
|
суммационно-пороговый показатель
|
ЧД
|
—
|
частота дыхания
|
ЧСС
|
—
|
частота сердечных сокращений
|
ЩФ
|
—
|
щелочная фосфатаза
|
ЭКГ
|
—
|
электрокардиограмма
|
РЕФЕРАТ
Отчет изложен на 105 страницах машинописного текста, содержит 58 таблиц, 4 рисунка, приложение и включает 20 литературных источников.
Объект исследования – лечебный препарат «Герпезал, мазь для местного и наружного применения 1 %» противовирусного действия.
Цель работы – определение безопасности препарата «Герпезал, мазь для местного и наружного применения 1 %» при накожном нанесении.
В процессе работы проводились экспериментальные исследования общей токсичности (острой, субхронической и хронической, местного раздражающего действия), аллергенности и фармакокинетики препарата «Герпезал, мазь для местного и наружного применения 1 %» для предоставления материалов в МЗСР РФ с целью получения разрешения на проведение клинических испытаний или медицинское применение.
Показано, что исследуемый препарат малотоксичен, обладает большой широтой терапевтического действия и безопасен при длительном (90 дней) ежедневном накожном нанесении экспериментальным теплокровным животным (грызунам и негрызунам — собакам). Исследуемый препарат не провоцирует развитие аллергических реакций. «Герпезал, мазь для местного и наружного применения 1 %» не обладает раздражающим действием в месте нанесения.
При исследовании фармакокинетики и биораспределения выяснилось, что препарат распределяется в основном в жировых тканях организма. Скорость высвобождения активного вещества мази составляет порядка 271 мг/24ч. Свидетельств о накоплении препарата в организме и возможности кумуляции исследованиями не выявлено.
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Препарат «Герпезал, мазь для местного и наружного применения 1 %» (далее — Герпезал) (опытно-промышленная серия 010806) разработан ЗАО «ИНТЕЛФАРМ» (г. Нижний Новгород)
Представляет собой темно-коричневую однородно окрашенную мазь.
Состав на 100 г мази:
- Киллевир -1,0 г;
- диметилсульфоксид
(ФС 42-2980-93 или другого зарегистрированного в РФ) - 10 г;
- ланолин безводный
(ФС 42-2520-88 или другого зарегистрированного в РФ) - 10 г;
- вазелин
(ФС 42-2456-97 или другого зарегистрированного в РФ)* - до 100 г.
Примечание* для приготовления глазных мазей используется вазелин для глазных мазей, не содержащий восстанавливающих веществ.
Препарат высокоактивен в отношении вируса простого герпеса (Herpes simplex) I и II типа; вируса, вызывающего ветряную оспу и опоясывающий лишай (Varricella zoster); вируса Эпштейн-Барр; цитомегаловируса.
Применение препарата Герпезал® при лечении больных с герпес-вирусными инфекциями с низким иммунным статусом приводит к увеличению длительности ремиссии.
Препарат способен предупредить образование поражений, если его применить при появлении первых симптомов рецидива простого герпеса.
Препарат способствует устранению боли, уменьшает количество высыпаний, ускоряет их исчезновение. Он оказывает иммуностимулирующее действие.
Герпезал® в форме мази незначительно всасывается в системный кровоток.
Показания к применению: герпес-вирусные инфекции — простой герпес кожи и слизистых у больных с нарушениями иммунной системы, включая офтальмогерпес, генитальный герпес (первичный и рецидивирующий), опоясывающий лишай, ветряная оспа.
Препарат назначают при герпес-вирусных инфекциях; на пораженные участки кожи и слизистых с помощью одноразовых палочек наносят мазь 5 раз в сутки курсом не менее 5 дней до исчезновения симптомов.
Глазную мазь закладывают в нижний конъюнктивальный мешок; разовая доза - столбик мази длиной 10 мм, частота применения - 5 раз в сутки в течение всего периода проявлений конъюктивита и еще не менее 3 дней после заживления слизистой оболочки.
Препарат выпускается по 2 г или 10 г в алюминиевой тубе, горловина которой закрыта мембраной для обеспечения герметичности. Бушон снабжен мембранопрокалывателем.
Учитывая большую социальную и медицинскую значимость скорейшего внедрения препарата в практическое здравоохранение, в Институте токсикологии ФМБА Российской Федерации было проведено экспериментальное доклиническое изучение безвредности (общей токсичности) лекарственной формы в виде мази для наружного применения препарата «Герпезал®». При этом объем доклинических испытаний определялся следующими нормативными документами:
–«Руководящими методическими материалами по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств», части 1, 3 (Официальное издание Фармакологического комитета, М., 1985);
–«Правилами доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)» (РД 64-126-91. М., 1992);
–«Методическими указаниями по изучению общетоксического действия фармакологических веществ»; «Методическими указаниями по оценке аллергизирующих свойств фармакологических веществ»; «Методическими указаниями по проведению доклинических исследований фармакокинетики фармакологических веществ и лекарственных средств» в книге «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», М., ОАО «Издательствао «Медицина», 2005, с. 41-69, 217-229.
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ
Материалы и методы
Материалы и методы, используемые при изучении
безопасности (токсичности) препарата
Животные и их содержание
Эксперименты выполнялись на белых нелинейных крысах, белых мышах и беспородных собаках обоего пола. Источник, дата закупки, сопроводительные документы и возраст животных:
Собаки поступили из зоокомбината г. Санкт-Петербурга. Возраст 3–4 года, масса 8–11 кг.
Крысы и мыши поступили из питомника РАМН «Рапполово», г. Санкт-Петербург. Возраст крыс 1.5-2 месяца, масса 140–160 г. Возраст мышей 2–2.5 мес., масса 18–20 г.
В рацион собак входили: сырое мясо, рыба сырая и отварная, супы на мясной основе с крупами, хлебом и овощами. Рацион грызунов, помимо комбикорма, включал сырые овощи, хлеб, творог, витаминные добавки и дрожжи.
Карантин
Длительность карантина (акклиматизационного периода) для взрослых животных составляла 14 дней. В течение карантина проводили ежедневный осмотр каждого животного (поведение и общее состояние), дважды в день животных наблюдали в клетках (заболеваемость и смертность). Перед началом исследования животные, отвечающие критериям включения в эксперимент, были распределены на группы с помощью метода рандомизации. Животные, не соответствующие критериям, были исключены из исследования в течение карантина.
Мыши и крысы
Клетки с животными были помещены в отдельные комнаты. Световой режим: 12 час — свет, 12 час — темнота. Температура воздуха поддерживалась в пределах 19–25°C, относительная влажность — 50–70%. Температура и влажность воздуха регистрировались ежедневно. При изменении погодных условий контролировался воздухообмен в помещении с помощью анемометра и путем измерения содержания в воздухе углекислого газа и аммиака. Был установлен режим проветривания, обеспечивающий около 15 объемов помещения в час, концентрацию CO2 не более 0.15 объемных %, аммиака — не более 0.001 мг/л.
Собаки
Собаки находились в будках и вольерах, расположенных вне помещения. Контроль температуры, влажности воздуха и воздухообмена не проводился.
Перечень регистрируемых показателей
Вес тела
Точность используемых весов была верифицирована до начала исследования. Вес тела каждого животного определялся 1 раз в неделю в течение 1 месяца н/к нанесения, а затем 1 раз в месяц в течение 3 месяцев применения.
Потребление воды и пищи
Для учета потребления воды и пищи крысы помещались в обменные клетки. Учет потребления воды и пищи собакам был осуществлен путем регистрации количества потребляемого корма и жидкости. Потребление воды и пищи животными определялось 1 раз а неделю в течение 1 месяца применения, а затем 1 раз в месяц в течение 3 месяцев нанесения.
Ректальная температура
Измерение ректальной температуры животных проводилось в соответствии с программмой исследования.
Офтальмологическое исследование
При офтальмологическом осмотре оценивалось состояние слизистых оболочек глаз, роговичные рефлексы, величина зрачка и ширина глазной щели. Офтальмологический осмотр проводился в соответствии с программой исследования.
Физиологические исследования
Следующие физиологические тесты были проведены до начала Исследования, на 30 и на 90 дни:
«Открытое поле».
Спонтанная двигательная активность.
Исследование суммационной способности ЦНС.
Электрокардиография.
Измерение систолического артериального давления.
Нагрузочные пробы
Следующие нагрузочные пробы были проведены до начала исследования, на 30 и 90 дни:
Проба с феноловым красным (тестирование секреторной функции почек).
Гексеналовая проба (тестирование антитоксической функции печени).
|
