Разработка липосомальной лекарственной формы противоопухолевого препарата араноза 14. 04. 01 Технология получения лекарств
Скачать 347.72 Kb.
|
| На правах рукописи Козеев Сергей Геннадьевич РАЗРАБОТКА ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ПРЕПАРАТА АРАНОЗА 14.04.01 - Технология получения лекарств АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Москва – 2013 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Научные руководители: доктор фармацевтических наук, профессор Краснюк Иван Иванович доктор фармацевтических наук, профессор Оборотова Наталия Александровна Официальные оппоненты: доктор химических наук, Харитонов Юрий Яковлевич профессор, заведующий кафедрой физической, аналитической и коллоидной химии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, заслуженный деятель науки РФ доктор фармацевтических наук, Гузев Константин Сергеевич ведущий специалист отдела обеспечения качества ЗАО «Ретиноиды» Ведущая организация: Воронежский государственный университет Защита диссертации состоится «20» марта 2013 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.09 при Первом МГМУ имени И.М. Сеченова по адресу: 119019, г. Москва, Никитский бульвар, д. 13. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого МГМУ имени И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49. Автореферат разослан «___» февраля 2013 г. Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.040.09, доктор фармацевтических наук,  профессор Садчикова Наталья Петровна Актуальность темы Лекарственная терапия опухолей является актуальным разделом современной медицины. Однако большинство химиопрепаратов обладают рядом недостатков, к которым относится недостаточная избирательность действия и, вследствие этого, высокая общая токсичность, а также устойчивость опухолевых клеток к проводимой химиотерапии. На сегодняшний день описано много механизмов, приводящих к множественной лекарственной резистентности. Поэтому создание рациональных лекарственных форм, позволяющих наиболее полно реализовать возможности противоопухолевых препаратов, является актуальной задачей. Существует ряд подходов к увеличению эффективности лекарственных препаратов, среди которых использование новых фармацевтических технологий для создания систем транспорта известных противоопухолевых лекарственных веществ (ЛВ). Одним из наиболее оптимальных вариантов для повышения их доставки к опухолевым клеткам является использование носителей, таких как липосомы. Опухолевые ткани отличаются от нормальных наличием деформированных капилляров с проницаемыми стенками и замедленным кровотоком. Благодаря данным эффектам, наноразмерные лекарственные формы, такие как липосомы, накапливаются в опухолевой ткани, тем самым повышая терапевтический эффект ЛВ, которое они переносят. Липосомы представляют собой везикулы, состоящие из одной или нескольких фосфолипидных мембран, внутри которых находится водное пространство. В их водное пространство могут быть включены водорастворимые лекарственные вещества, а в липидный бислой – гидрофобные. Липосомы способны транспортировать ЛВ, снижать его общетоксическое действие, увеличивать терапевтический эффект. Основываясь на этих свойствах, липосомальные системы доставки противоопухолевых препаратов могут обуславливать фармакологическое преимущество перед нелипосомальными формами лекарств. В настоящем исследовании при создании липосомальных лекарственных форм (ЛЛФ) в качестве модельного препарата использовали отечественное противоопухолевое ЛВ аранозу. Арабинопиранозилметил нитрозомочевина (араноза) — отечественный противоопухолевый препарат, производное нитрозомочевины, синтезирована в конце 1970-х годов в лаборатории органического синтеза, лекарственная форма «Араноза лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,5 г» создана в лаборатории разработки лекарственных форм Онкологического научного центра АМН СССР. В результате клинических испытаний в конце 80-х годов установлена эффективность препарата при меланоме. Несмотря на преимущества перед аналогами (производными нитрозомочевины) – большая широта терапевтических доз и возможность применения в амбулаторных условиях, араноза обладает недостаточной селективностью действия. В РФ в настоящее время ЛЛФ аранозы не производятся, импорт дорогостоящих зарубежных препаратов резко сужает возможность применения лекарственных препаратов в отечественной клинической практике. Разработка и производство ЛЛФ аранозы для лечения онкологических больных позволит увеличить эффективность проводимой химиотерапии. Цель исследования Получение липосомальной лекарственной формы противоопухолевого лекарственного вещества аранозы для увеличения селективности доставки в опухоль. Задачи исследования
Научная новизна результатов исследования Впервые предложен состав и разработана технология получения отечественного противоопухолевого препарата – липосомальной аранозы в виде лиофилизата для приготовления раствора для инъекций. Изучено влияние различных криопротекторов на стабильность липосом с аранозой до и после лиофилизации. Разработан режим лиофилизации липосомальной аранозы. Предложены методики качественного и количественного анализа ЛЛФ аранозы: определение компонентов лекарственной формы методом тонкослойной хроматографии и спектрофотометрическое определение содержания действующего вещества в лекарственной форме. Выбраны показатели качества лиофилизированной ЛЛФ аранозы. Показана стабильность лекарственной формы в процессе исследуемого срока хранения. В экспериментах in vitro и in vivo по изучению цитотоксического и противоопухолевого действия показано, что липосомальный препарат обладает большей избирательностью действия по сравнению со свободной лиофилизированной формой аранозы. Практическая значимость полученных результатов Создана новая липосомальная лекарственная форма высокоактивного противоопухолевого ЛВ аранозы. В лаборатории разработки лекарственных форм НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН утвержден лабораторный регламент на производство ЛЛФ аранозы. Разработан проект ФСП на препарат: «Араноза липосомальный лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 100 мг». Представляется возможность проведения расширенных испытаний in vivo для изучения ЛЛФ аранозы на новых опухолевых моделях. Положения, выносимые на защиту
Апробация работы Материалы проведенных исследований представлены на конференциях: Итоговой всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, январь 2011 и 2012 гг.), Х Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 22-23 марта 2011г.), III Всероссийской научной конференции с международным участием «Наноонкология» (Саратов, 6-7 сентября 2011г.), ХI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Нижний Новгород, 31 мая – 1 июня 2012г.), Межкафедральной научной конференции на кафедре фармацевтической технологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва, 31 августа 2012 г.). Личный вклад автора Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведена аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику. Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 – Технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 3 и 4 паспорта специальности технология получения лекарств. Связь задач исследования с проблемным планом Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (номер государственной регистрации 01.2.006 06352). Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической технологии «Разработка научных основ технологии, стандартизации и организации производства лекарственных средств». Публикации По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, полностью отражающих ее содержание, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК РФ. Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований и их обсуждений, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 19 рисунками. Библиографический список включает 166 наименований, в том числе 96 – на иностранном языке. |
Добавить документ в свой блог или на сайт
Похожие:
 | Отчет об экспериментальном доклиническом изучении безопасности лекарственной... |  | Разработка лекарственных форм с флуконазолом для лечения кандидозов... О муниципальной целевой программе «Профилактика терроризма и экстремизма на территории Кировского района рсо-алания» |
| Особенности состояния систем общего и специфического иммунитета у... Оторых лежат как специфические, так и неспецифические проявления лекарственной гиперчувствительности. Неспецифическое действие лекарственного... | | «Анализ и стандартизация лекарственной формы с модифицированным высвобождением... Электронный вариант. Саратов, 2005. Патентное законодательство. Юридические акты и комментарий. М.: "Юрид литература", 1994. Справочник... |
| Отчет об экспериментальном доклиническом изучении безопасности лекарственной... «Герпезал, мазь для местного и наружного применения 1 %» производства зао «интелфарм» | | Темы реферата: 1 Роль лекарственной формы в современной фармакотерапии... ... |
| Разработка методов получения сложных эфиров диоксановых спиртов из отходов производства изопрена ... | | Особенности состояния систем общего и специфического иммунитета у... Среди многообразия побочного действия лекарственных препаратов на организм человека значительное место занимают реакции, в основе... |
| Отчет о научно-исследовательской работе «Разработка технологической... «Разработка технологической схемы получения кормовых дрожжей из свекловичного жома» | | Программа фундаментальных исследований Президиума ран №8 «разработка... «Разработка «безызносных» подшипников скольжения спутниковых антенн для работы в отсутствии смазки в открытом космосе» |
| Методическая разработка практического занятия по теме: «лекарственная... Цель занятия: освоение навыков постановки диагноза и тактики ведения пациентов с лекарственной болезнью (целенаправленный сбор анамнеза,... | | Отчет о научно-исследовательской работе на тему: «Разработка модифицированных... «Разработка модифицированных методов выделения гуминовых веществ для получения биологических препаратов на основе вермикомпоста» |
| Методическая разработка урока по курсу: «технология. Технический труд» Место занятия в учебном процессе: раздел программы «Технология обработки металла» | | Разработка методов получения и цифровой обработки рентгеновских изображений. |
| Перечень электронных образовательных ресурсов, разработанных учителем... Увеличительные приборы. Строение светового микроскопа и правила работы с ним. Лабораторная работа «Приготовление препарата клеток... | | Методическая разработка (в помощь студентам техникума) Собственность: сущность, основные формы. Особенности корпоративной формы собственности |
