На правах рукописи
Ильина Елена Юрьевна
КЛИНИЧЕСКИЕ, ГОРМОНАЛЬНЫЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ
ОСОБЕННОСТИ ГИПОТАЛАМИЧЕСКОГО ОЖИРЕНИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ПОСЛЕ УДАЛЕНИЯ КРАНИОФАРИНГИОМЫ
(14.01.02 — Эндокринология)
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2012
Работа выполнена в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Министерства
здравоохранения и социального развития Российской Федерации
(Директор – академик РАН и РАМН, профессор И.И. Дедов)
Научный руководитель:
|
член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор
Петеркова Валентина Александровна
|
Официальные оппоненты:
|
Марова Евгения Ивановна
доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник ФГБУ ЭНЦ
|
|
Варфоломеева Светлана Рафаэлевна
доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом клинической онкологии ФНКЦ ДГОИ им. Д. Рогачева
|
Ведущая организация:
|
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России
|
Защита диссертации состоится «07» ноября 2012 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.126.01 при ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития РФ по адресу: Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ ЭНЦ Минздравсоцразвития РФ
Автореферат разослан «27» сентября 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Трошина Екатерина Анатольевна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы
Краниофарингиома - редкая эмбриогенная опухоль хиазмально-селлярной области с низкой степенью малигнизации (WHO Iо) и высокой частотой рецидивирования, развивающаяся вследствие нарушения процесса инволюции эмбриональных клеток краниофарингиального пути (кармана Ратке). Краниофарингиома является наиболее распространенной внутричерепной опухолью неглиального происхождения среди детей, составляя 1,2-4% от всех опухолей головного мозга в общей популяции и 6-9% от всех опухолей головного мозга у детей. При общей частоте возникновения заболевания в 0,5-2 новых случаев на миллион населения в год, 30-50% всех случаев наблюдаются в детском и подростковом возрасте (Müller H., 2008).
Эмбриогенез и топография опухоли обуславливают высокую частоту эндокринных и метаболических нарушений при данном заболевании (СТГ-дефицит, гипотиреоз, гипогонадизм, гипокортицизм, центральный несахарный диабет и другие водно-электролитные нарушения, ожирение). Современные возможности заместительной гормональной терапии позволяют значительно улучшить качество жизни пациентов, оперированных по поводу краниофарингиомы. Однако повреждение гипоталамуса, связанное с инфильтративными процессами, опухолями и последствиями их лечения, часто приводит к развитию гипоталамического ожирения, характеризующегося быстрым и неуклонным нарастанием веса. Развитие ожирения наблюдается у 25-60% детей и подростков после хирургического лечения краниофарингиомы (Müller H., 2010).
Прибавка веса происходит в результате нарушения функционирования центров гипоталамуса, ответственных за насыщение, чувство голода и энергетический баланс, что приводит к гиперфагии, вегетативным нарушениям, снижению скорости метаболических процессов, снижению физической активности, нарушению сна. При этом контроля над весом практически невозможно добиться путем соблюдения диеты и изменения образа жизни. Следует подчеркнуть, что в настоящее время не существует общепринятой фармакологической терапии гипоталамического ожирения у детей и подростков после удаления краниофарингиомы, эффективность которой была бы подтверждена контролируемыми клиническими исследованиями.
За последние 50 лет в понимании патогенеза гипоталамического ожирения произошел прорыв: 1) «нейроанатомическая эра» показала, что гиперфагия играет важную роль в развитии гипоталамического ожирения (Han P., 1970; Frohman L., 1969), но ключевая роль отводится вегетативным нарушениям, ведущим к большинству метаболических нарушений (Bray G., 1979; King B., 2006); 2) импульсом для начала “нейрохимической эры” послужило открытие лептина в 1994 г., дефектный сигнал от которого транслируется в гипоталамусе в орексигенные сигналы, что ведет к снижению тонуса симпатической нервной системы и повышению тонуса блуждающего нерва, в результате чего увеличивается аппетит и уменьшается расход энергии (Zhang Y., 1994).
Одной из проблем, значительно снижающих качество жизни детей и подростков с ожирением после удаления краниофарингиомы является нарушение суточного ритма (гиперсомния). Как известно, все биологические ритмы находятся в строгой подчиненности основному водителю ритмов, расположенному в супрахиазматических ядрах гипоталамуса. А посредником, доносящим сигналы до органов и тканей, служит мелатонин - гормон эпифиза, который имеет немаловажное значение для регуляторных функций гипоталамуса и гипофиза. Активность ферментов, участвующих в превращении серотонина в мелатонин, подавляется освещением. Именно поэтому выработка этого гормона происходит в темное время суток (Brzezinski A., 1997; Hardeland R., 2008). Поскольку у большинства пациентов с краниофарингиомой вероятнее всего происходит разрушение или нарушение работы супрахиазмального ядра гипоталамуса, изучение секреции мелатонина у данной группы пациентов в последнее время вызывает неподдельный интерес.
Гипоталамическое ожирение является сложной медицинской и социально значимой проблемой. Пациенты с данной патологией имеют более высокие показатели ранней заболеваемости и смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с общей популяцией (Bulow A., 1998). Детальное изучение факторов, влияющих на развитие гипоталамического ожирения, и разработка новых терапевтических стратегий позволят достичь успеха в лечении данного заболевания.
Цель исследования
Комплексное изучение клинических, гормональных и метаболических особенностей гипоталамического ожирения у детей и подростков после удаления краниофарингиомы.
Задачи исследования
Выявить распространенность гипоталамического ожирения у детей и подростков после удаления краниофарингиомы и провести анализ антропометрических данных до и после оперативного вмешательства.
Изучить влияние различных патогенетических факторов на развитие гипоталамического ожирения у детей и подростков после удаления краниофарингиомы.
Провести анализ показателей липидного и углеводного обмена при гипоталамическом ожирении у детей и подростков после удаления краниофарингиомы.
Исследовать циркадный ритм секреции мелатонина у детей и подростков после удаления краниофарингиомы
Научная новизна
В данной работе впервые в отечественной практике изучена суточная секреция мелатонина, определена его взаимосвязь со степенью дневной сонливости и степенью ожирения у детей и подростков с краниофарингиомой. Исследованы особенности гипоталамического ожирения у детей после удаления краниофарингиомы, выделен ряд прогностических факторов, увеличивающих риск развития ожирения. Проведен анализ антропометрических показателей у детей и подростков с краниофарингиомой до и после оперативного вмешательства и выявлен ряд закономерностей изменения росто-весовых показателей. Получены данные об особенностях липидного и углеводного обмена у детей и подростков с гипоталамическим ожирением после удаления краниофарингиомы.
Практическая значимость
Получены данные о распространенности гипоталамического ожирения среди детей и подростков после удаления краниофарингиомы. Установлены факторы, увеличивающие риск развития гипоталамического ожирения: локализация опухоли, вид оперативного вмешательства, вовлечение в патологический процесс гипоталамической области.
Выявлены выраженные нарушения липидного обмена вне зависимости от ИМТ у детей и подростков после удаления краниофарингиомы.
Показано, что поражение гипоталамической области предопределяет развитие нарушений углеводного обмена у детей и подростков после удаления краниофарингиомы вне зависимости от ИМТ.
Исследован суточный ритма секреции мелатонина и проведена субъективная оценка выраженности дневной сонливости у детей после удаления краниофарингиомы. Выявлено выраженное снижение концентрации ночного мелатонина у детей с краниофарингиомой, которое коррелируется со степенью ожирения и степенью выраженности дневной сонливости.
Апробация работы
Результаты исследования по материалам диссертации были доложены на межотделенческой научной конференции Института детской эндокринологии ФГБУ ЭНЦ Росмедтехнологий (Москва, март 2012 г.); на научно-практической конференции “Аспирантские и докторантские чтения: Дерзания нового времени – поиск инноваций“ (Москва, февраль 2012 г.); дважды на Европейском конгрессе детских эндокринологов (ESPE) (Глазго, сентябрь 2011 г. и Лейпциг, сентябрь 2012 г.); на Европейском конгрессе нейроэндокринологов (ENEA): “2nd European Neuroendocrine Association” (Мюнхен, декабрь 2011 г.); на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов с международным участием «Современные технологии в эндокринологии» (Москва, май 2012 г.).
В 2012 г. работа “Изучение секреции мелатонина у детей и подростков после удаления краниофарингиомы” стала победителем открытого конкурса научных работ молодых ученых-медиков в направлении "педиатрия", в рамках научно-практической конференции «Аспирантские и докторантские чтения: Дерзания нового времени – поиск инноваций».
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 3 статьи в журналах, рецензируемых ВАК РФ.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя списка литературы, который содержит 9 отечественных и 167 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 12 таблицами и 23 рисунками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздравсоцразвития РФ (рук. – академик РАН и РАМН И.И. Дедов) на базе Института Детской эндокринологии (рук. – член-корреспондент РАМН, проф. В.А. Петеркова) за период с 2009 по 2012 гг. было обследовано и включено в исследование 136 пациентов, среди которых 69 пациентов после удаления краниофарингиомы, 28 (40%) девочек и 41 (60%) мальчик, медиана возраста 16,6 лет [12,9÷20,2], половое развитие по Таннеру 1-5. Медиана возраста операции составила 9,0 лет [6,0÷12,0]. Время, прошедшее с момента операции составило 7 лет (min 0,6–max 24,0). Контрольные группы составили 35 пациентов с «простым» конституционально-экзогенным ожирением (КЭО), SDS ИМТ 2,96 [2,7÷3,4], в возрасте от 11 до 18,3 лет (14,2 [11,0÷18,3] и 32 практически здоровых ребенка с нормальным весом, SDS ИМТ 0,5 [0,2÷0,8] в возрасте от 11,1 до 17,9 лет (15,3 [13,8÷15,8]), половое развитие по Таннеру 1-5.
Критерии включения в исследование детей и подростков c краниофарингиомой: 1) возраст на момент постановки диагноза и проведения оперативного лечения ≤18 лет; 2) гистологическое подтверждение краниофарингиомы; 3) письменное информативное согласие родителей (опекунов) и пациентов на включение в исследование.
Основываясь на классификации, предложенной А.Н. Коноваловым в 1982 г., выделено три основных анатомо-топографических варианта краниофарингиом: 1) эндосупраселлярные – располагаются в полости турецкого седла и по мере своего роста приподнимают диафрагму, располагаясь антехиазмально; 2) стебельные - происходят из ножки гипофиза, образую многочисленные кисты на основании мозга; 3) интра-экстравентрикулярные – гистогенетически связаны с воронкой дна III желудочка, часто разрушают его, вызывая при росте окклюзию ликворных путей.
Все пациенты после удаления краниофаригиомы получали адекватную гормональную заместительную терапию по поводу гипопитуитаризма.
Дизайн исследования
На первом этапе среди детей и подростков после удаления краниофарингиомы были выделены 2 группы: 1) с гипоталамическим ожирением (SDS ИМТ ≥ 2), n=20; 2) без ожирения (SDS ИМТ <2), n=49.
На втором этапе внимание было уделено степени поражения гипоталамической области в результате роста опухоли, были выделены 2 группы: 1) пациенты с поражением гипоталамической области (Гт +), n=21; 2) пациенты с интактной гипоталамической областью (Гт -), n=31. Разделение на группы стало возможным на основании данных МРТ головного мозга.
Клиническое обследование
Общеклиническое обследование включало сбор анамнеза, осмотр, антропометрию, оценку физического и полового развития.
Антропометрические измерения включали: измерение роста, веса, окружности талии, окружность бедер в соответствии с принятыми правилами. Рост измерялся при помощи механического стадиомера (Harpender stadiometer, Holtain Ltd, UK) с точностью до 0,1 см. Измерение веса проводилось с использованием электронных медицинсских напольных весов ВЭМ-150 (Масса-К, Россия) с точностью до 0,1 кг. Обработка антропометрических данных проводилась с учетом пола и возраста пациента и оценивалась в стандартных отклонениях (SDS — standard deviation score) от среднего. Для оценки степени отклонения роста пациентов от среднего роста в популяции рассчитывался коэффициент стандартного отклонения SDS роста по следующей формуле: SDS = X – X’/SD, где Х – рост пациента, Х’ – средний рост для данного хронологического возраста и пола, SD – стандартное отклонение для данного хронологического возраста и пола. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался как отношение массы тела (кг) к длине тела (м), возведенной в квадрат. ИМТ оценивался индивидуально по нормативам для конкретного возраста и пола и был представлен в виде числа стандартных отклонений от среднего (SDS). SDS ИМТ рассчитывался как X – X’/SD, где Х – lg ИМТ пациента, Х’ – lg среднего ИМТ для данного хронологического возраста и пола, SD – lg стандартного отклонения ИМТ для данного хронологического возраста и пола. При расчете SDS весоростовых показателей пациентов использовались популяционные данные, используемые в базе KIGS: SDS роста пациентов – данные Tanner J, Whitehouse H (1966, 1976), SDS ИМТ – данные Freeman J, Cole T (1995). Диагностическим критерием ожирения считался SDS ИМТ ≥2.
Оценка полового статуса проводилась согласно классификации Tanner (1968). Объем тестикул измерялся с помощью орхидометра Prader.
Гормональные исследования проводились в лаборатории гормонального анализа ФГБУ ЭНЦ (рук. – проф. Н.П. Гончаров) и включали определение св.Т4, кортизола, ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, тестостерона, ИФР-1, ИРИ. Забор венозной крови осуществлялся в утренние часы, натощак, используя венепункцию. Исследование ИРИ проводилось иммунохемилюминесцентным методом на аппарате «Elecsys 2010», Roche, Германия. Уровень общего тестостерона, эстрадиола, ФСГ, ЛГ определялся по технологии усиленной хемилюминесценции с помощью автоматического иммунохимического анализатора Vitros Eci (Ortho Clinical Diagnostics, Jonson & Jonsons). Уровень кортизола исследовался с помощью метода хемилюминесценции автоматической системй Cobas (Roche). Исследование св.Т4 в сыворотке крови выполнялось методом усиленной хемилюминесценции на автоматическом анализаторе Architect (Abbot Diagnostics, LA, USA).
Гормональное исследование также включало определение концентрации мелатонина в слюне методом прямого радиоиммунного анализа с помощью набора Bühlmann Direct saliva Melatonin ELISA, Bühlmann Laboratories AG, Швейцария. Образцы слюны были собраны в разное время суток (утром 06:00-08:00; днем 11:00-14:00; ночью 23:00-03:00) при помощи специальных пробирок (SaliCaps, IBL). Образцы были получены методом центрифугирования, после чего они были заморожены и хранились при -20оС до анализа. В ранее проведенных работах было доказано, что концентрация мелатонина в слюне связана с концентрацией мелатонина в плазме (Laakso M, 1990).
Биохимические исследования сыворотки крови – липидограмма (общий холестерин, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ) и глюкоза - проводилось в биохимической лаборатории ФГУ ЭНЦ (рук. – А.В. Ильин) ферментативным способом на биохимическом анализаторе «Spectrum II» (Abbott, США). Показатели липидов и липопротеидов считали нормальными при уровне холестерина < 5,2 ммоль/л; ХС-ЛПВП > 1,1 ммоль/л; ХС-ЛПНП < 3,0 ммоль/л; ТГ < 1,2 ммоль/л.
Состояние углеводного обмена и секреции инсулина оценивали по результатам стандартного перорального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) с глюкозой из расчета 1,75 г/кг, но не более 75 г сухого вещества на основании рекомендаций ВОЗ (1998). Нормальной считалась концентрация глюкозы в венозной плазме натощак < 6,1 ммоль/л; глюкоза венозной плазмы на 120 мин ОГТТ < 7,8 ммоль/л. Для оценки инсулинорезистентности использовались индексы - HOMA-IR и индекс Matsuda: HOMA-IR = (ИРИ0Гл0)/22,5 и ISI Matsuda = 10000/(ИРИ0Гл0ИРИсредГлсред), где ИРИ — иммунореактивный инсулин, Ед/л; Гл — глюкоза, ммоль/л. ИРИ0, Гл0 — инсулин и глюкоза плазмы натощак; ИРИсред, Глсред — средний уровень инсулина и глюкозы при проведении ОГТТ.
Магнитно-резонансная томография головного мозга проводилась на магнитно-резонансном томографе “Magnetom harmony” фирмы “Siemens” (Германия) с напряженностью магнитного поля 1 Тесла в отделении МР-томографии (рук. – д.м.н., А.В. Воронцов) ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздравсоцразвития России.
Для субъективной оценки степени выраженности дневной сонливости использовали шкалу дневной сонливости Эпфорта (Epworth Sleepiness Scale (ESS)), позволяющую произвести ее оценку в баллах (Bloch K, 199). Требовалось попросить пациента оценить возможность уснуть в определенной ситуации (8 ситуаций) по 3х-балльной шкале, где 0 - не усну никогда, 1 - небольшой шанс уснуть, 2 - умеренный шанс уснуть, 3 - усну обязательно. Возможный ранг оценки варьировал от 0 до 24 баллов: норма - 0-3 баллов; инсомния - 3-10 баллов; выраженная дневная сонливость - 10-16 баллов; нарколепсия - 16-24 балла.
|
