Новые функционализированные 2-гидроксифенил- 1,2,4-триазолы, 1,3,5-триазины и триазинобензимидазолы

На правах рукописи Шашева Елена Юрьевна НОВЫЕ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ 2-ГИДРОКСИФЕНИЛ- 1,2,4-ТРИАЗОЛЫ, 1,3,5-ТРИАЗИНЫ И ТРИАЗИНОБЕНЗИМИДАЗОЛЫ 02.00.03 – Органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Ростов-на-Дону 2008 Работа выполнена на кафедре химии природных и высокомолекулярных соединений Южного федерального университета и в Южном научном центре Российской академии наук Научные руководители: доктор химических наук, член-корреспондент РАН Жданов Юрий Андреевич доктор химических наук, профессор Михайлов Игорь Евгеньевич Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Косулина Татьяна Петровна (КубГТУ, г. Краснодар) кандидат химических наук, старший научный сотрудник Шепеленко Евгений Николаевич (ЮНЦ РАН, г. Ростов-на-Дону) Ведущая организация: Южно-Российский государственный технический университет (Новочеркасский политехнический институт) Защита состоится «__» мая 2008 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии, конференц-зал. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148. Автореферат разослан «__» апреля 2008 года. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук А.С. Морковник ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Соединения ряда 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов интересны, прежде всего, широким спектром полезных для использования в практической деятельности свойств. Они нашли применение в медицине, фармакологии, микробиологии, сельском хозяйстве, в фото- и текстильной промышленности. Среди 1,2,4-триазолов найдены транквилизаторы, вещества с противогрибковым, анальгетическим, антигипоксическим и гипотензивным действием, противоопухолевые препараты. 1,3,5-Триазины известны как гербициды, фунгициды и противотуберкулёзные препараты, среди гетероциклических соединений этого класса обнаружены стабилизаторы смазочных композиций, масел и полимерных материалов, они используются в производстве красителей, взрывчатых веществ, меламинформальдегидных термопластичных смол и т.д. Гидроксифенилзамещенные 1,2,4-триазолы и 1,3,5-триазины, легко образующиеся из перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием N-нуклеофильных реагентов, содержат в своей структуре несколько реакционных центров, что расширяет их синтетические возможности и делает их интересными объектами для дальнейших химических превращений. Кроме того, эти реакционные центры могут быть использованы для введения в структуру 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов дополнительных фармакофорных группировок, что открывает перспективу создания на их основе новых биологически активных соединений с широким спектром полезных свойств. Из-за способности 1,2,4-триазолов и их производных к таутомерным превращениям возникают проблемы, связанные с селективностью протекания реакций с их участием и идентификацией образующихся при этом изомерных продуктов. Поскольку ранее решению подобных проблем не уделялось должного внимания, то в представленной работе была поставлена задача восполнить этот пробел. Цель работы. Целью настоящего исследования является синтез на основе солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния ранее неизвестных арилвинил- и гетарилвинилзамещённых 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов, изучение их реакций с электрофильными реагентами, приводящих к получению новых потенциально биологически активных веществ, а также разработка на основе перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния и их производных способов получения новых конденсированных гетероциклических соединений и полигетероциклических систем. Научная новизна и практическая значимость. Разработаны методы синтеза гетарилвинилзамещённых солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния на основе реакции конденсации перхлората 2-метил-4-оксо-1,3-бензоксазиния с гетероциклическими альдегидами. С использованием арилвинил- и гетарилвинилзамещённых солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния получены новые представители ряда 1,2,4-триазолов. Предложены способы их N-алкилирования под действием электрофильных реагентов. Обнаружено, что при взаимодействии 1,2,4-триазолов с хлорацетонитрилом образуются цианометилензамещенные азолы, вступающие в реакцию конденсации по метиленовой группе с ацетоном с образованием диметилэтилиденовых производных. Исследованы реакции тозилирования, сульфамоилирования и аминометилирования по Манниху 1,2,4-триазолов, в результате чего получены N-замещённые 1,2,4-триазолы являющиеся потенциально биологически активными веществами. На основе сравнительного анализа данных ЯМР 13С спектроскопии, с использованием дальних констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) 13С-1Н, с привлечением РСА и результатов 2D ЯМР 1Н (COSY) и 2D ЯМР 13C (1Н-13С HETCOR) экспериментов разработан метод идентификации образующихся в реакциях электрофильного замещения N-производных 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазолов. Найдено, что при рециклизации солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием гетарилгуанидинов и цианогуанидина образуются ранее неизвестные бензоксазолиламино-1,3,5-триазины и цианамино-1,3,5-триазины. Разработан новый метод синтеза триазинобензимидазоламинов в результате реакции рециклизации перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием бензимидазолил-2-гуанидина. Разработаны методы функционализации цианоамино-1,3,5-триазинов, приводящие к ранее неописанным триазолиламино-1,3,5-триазинам, тетразолиламино-1,3,5-триазинам и аллилзамещённым цианоамино-1,3,5-триазинам. На основе взаимодействия амино-1,3,5-триазинов с диметокситетрагидрофураном разработан новый метод получения сопряженных пирролотриазинов, представляющих интерес в качестве потенциальных биологически активных веществ. Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на I, II и III ежегодных научных конференциях студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН, 2005, 2006, 2007, Ростов-на-Дону; III Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», 2006, Черноголовка; Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности», 2006, Санкт-Петербург; VIII Международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), 2006, Азов; IV Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов, 2007 Азов; Международном конгрессе студентов, аспирантов и молодых учёных, 2007, Нальчик. Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ в том числе, 2 статьи в «Журнале органической химии», одна статья в сборнике «Трудов аспирантов и соискателей РГУ» и 9 тезисов докладов на Российских и международных конференциях. Объём и структура диссертации. Диссертационная работа общим объёмом 128 страниц состоит из введения, трёх глав, выводов и списка литературы. Диссертация содержит 93 схемы, 6 таблиц и 31 рисунок. Список литературы включает 136 источников. В первой главе дан обзор литературных сведений по методам синтеза 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов. Вторая глава содержит обсуждение полученных результатов. Третья глава – экспериментальная часть. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез арилвинил- и гетарилвинилзамещённых перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния Как указывалось ранее, соли 4-оксо-1,3-бензоксазиния зарекомендовали себя как удобные многоплановые синтоны для получения функционально замещённых гетероциклов, обладающих интересными прикладными свойствами. В связи с этим расширение ряда перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния, а также разработка на их основе способов получения азотистых гетероциклов, имеющих активные группировки и способных к последующим химическим превращениям, является актуальной задачей. До сих пор было получено ограниченное число арилвинилзамещённых солей бензоксазиния. Нами расширен данный ряд соединений, а также синтезированы ранее неизвестные гетарилвинилзамещённые перхлораты 4-оксо-1,3-бензоксазиния. Так, в результате кротоновой конденсации перхлората 2-метил-4-оксо-1,3-бензоксазиния 1 с ароматическими и гетероциклическими альдегидами, нами получены новые арилвинил- и гетарилвинилзамещённые перхлораты 4-оксо-1,3-бензоксазиния 2а-m (схема 1). Выходы целевых продуктов по схеме 1 находятся в пределах 72-98%, при этом электронодонорные заместители в ароматических альдегидах повышают, а электроноакцепторные понижают их. 2. Синтез арилвинил- и гетарилвинилзамещённых 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолов Реакции арилвинил- и гетарилвинилзамещённых перхлоратов 2b-p с 1,2-бинуклеофилами, содержащими первичную аминогруппу, происходят путём рециклизации по ANRORC механизму аналогично солям 2-алкил-4-оксо-1,3-бензоксазиния с первоначальной атакой аминогруппой второго положения оксазинового цикла. Так, при нагревании суспензии арилвинил- или гетарилвинилзамещённых перхлоратов 2b-p с гидразин-гидратом в ледяной уксусной кислоте образуются 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолы 3a-о по схеме 2. Образование именно 5-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазолов A, а не изомерных структур B, C (схема 3) было доказано ранее* и подтверждено нами на основании данных ЯМР 13С спектроскопии и газофазных квантово-химических DFT-расчётов** в базисе В3LYP/6-31G٭. Синтезированные нами ранее неизвестные арилвинил- и гетарилвинилзамещённые 1,2,4-триазолы 3а-о перспективны в качестве потенциальных транквилизаторов, анальгетиков и антигипоксических препаратов. * Ю.И. Рябухин. Дисс. … докт. хим. наук, Ростов-на-Дону, 1991, 453 с. ** Эти и последующие квантово-химические расчеты выполнены с участием доц., к.х.н. М.Е. Клецкого и доц., к.х.н. Е.В. Воробьёва) Поскольку 2-гидроксифенилзамещённые 1,2,4-триазолы 3a-о содержат O- и N-нуклеофильные центры, способные, как выяснилось, к дальнейшим химическим превращениям, то возможна их функционализация по этим положениям, приводящая к широкому кругу разнообразных соединений с полезными для практического использования свойствами. 3. Реакции 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолов 3.1. Алкилирование хлорацетонитрилом Поскольку в растворах 1,2,4-триазолов 3 возможны различные таутомерные превращения, необходимо было также выяснить, с образованием какого изомера (N-производного 5-(2-гидроксифенил)-1Н- (D), 5-(2-гидроксифенил)-4Н- (E) или 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазола (F) проходит реакция алкилирования хлорацетонитрилом. Установление структуры образовавшегося изомера имеет принципиальное значение, поскольку характер замещения должен существенно влиять на биологическую активность образующихся соединений. При алкилировании 1,2,4-триазолов 3j,n,p,q по стандартной методике в ацетоне в присутствии четырёхкратного избытка поташа хлорацетонитрилом (кипячение в течение 1.5 ч) были выделены соединения 4a-d, которые на основании рентгеноструктурного анализа триазола 4с имеют строение N-производных 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазола (схема 4). Полученные результаты РСА*** свидетельствуют об образовании внутримолекулярной водородной связи между третьим атомом азота триазольного кольца и атомом водорода гидроксильной группы (dH··· N 1.77 Å), воздействие которой на конформацию молекулы вызывает поворот 2-гидроксифенильного заместителя в плоскость триазольного кольца. В результате все атомы 2-гидроксифенильного заместителя и триазольного цикла оказываются в одной плоскости (рис. 1). Рис. 1. Молекулярная структура соединения 4с по данным РСА. Строение N-цианометил-1,2,4-триазола 4с было изучено также с помощью ЯМР 13С спектроскопии. В полученном спектре (рис. 2) сигнал углерода С(3) триазольного кольца в результате дальнего спин-спинового взаимодействия с протоном Н(6) фенольного заместителя проявляется в виде дублета (160.73 м.д., 3J=4.2 Гц), а сигнал углерода С(5) триазольного цикла в результате дальнего спин-спинового взаимодействия с двумя группами протонов (СНвинил и СН2, 154.16 м.д., 2J=5.2 Гц, 3J=1.9 Гц) проявляется в виде мультиплета. Таким образом, сигналы атомов углерода С(3) и С(5) триазольного кольца являются индикаторными и при наличии дальней константы спин-спинового взаимодействия с заместителями при атоме азота удается однозначно идентифицировать образующиеся при алкилировании N-производные 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазола и тем самым определить направление протекания данной реакции. Предложенная схема определения характера замещения в 1,2,4-триазольном цикле с помощью методов ЯМР 13С *** РСА был проведён в ИНЕОС РАН д.х.н. К.А. Лысенко (соединения 4с и 12d) и к.х.н. З.А. Стариковой (соединение 19с). спектроскопии согласуется с результатами, полученными при использовании рентгеноструктурного анализа и может быть распространена и на другие реакции электрофильного замещения в 1,2,4-триазолах и их производных. Рис. 2. Спектр ЯМР 13С соединения 4с в ДМСО-d6. Сигналы четвертичных атомов углерода, определенные с помощью спектра монорезонанса 13С, помечены звёздочками. При алкилировании триазолов 3a,b, содержащих атомы фтора или брома в арилвинильном фрагменте, в условиях синтеза соединений 4a-d была выделена смесь, состоящая из N-цианометил-1,2,4-триазола 4e,f и диметилэтилиденового производного 5a,b, судя по данным ЯМР 1Н спектров, с соотношением 4e:5a=0.40:0.60 и 4f:5b=0.32:0.68 соответственно. Дальнейшее кипячение полученной смеси соединений 4e,f и 5a,b в течение 1 ч в ацетоне в присутствии поташа дало возможность выделить в чистом виде целевые продукты 5a,b (схема 5). Диметилэтилиденовое производное 5c, содержащее электронодонорный заместитель в арилвинильном фрагменте, было получено при кипячении N-цианометил-1,2,4-триазола 4с в течение 1.5 ч в ацетоне в присутствии поташа по схеме 6. Для выяснения особенностей строения и возможных механизмов процессов образования диметилэтилиденовых производных 5a-c по схеме 7 в настоящей работе нами были проведены газофазные квантово-химические DFT-расчёты в базисе В3LYP/6-31G٭ структур реагентов и продуктов превращения при R = 4-FС6Н4СН=СН- и 4-МеОС6Н4СН=СН-. Расчёты обнаружили различия в термодинамике стадии 3 → 4 (схема 7) для триазолов с разными арилвинильными заместителями. Так, в случае R = 4-МеОС6Н4СН=СН стадия замещения 3 → 4 является слабо-экзотермической, тогда как для R = 4-FC6H4CH=CH эта стадия эндотермична. При проверке термодинамических эффектов обоих процессов ab initio – расчётами в базисе 6-31G٭ результат оказался тем же. Возможно, это и объясняет тот факт, что производное 4f в индивидуальном виде выделить не удалось. Последующая стадия образования аддукта 6 при взаимодействии производных 4 с ацетоном в обоих случаях (R = 4-FС6Н4СН=СН, 4-МеОС6Н4СН=СН) – экзотермический процесс. При сравнении результатов квантово-химических расчётов N-цианометил-1,2,4-триазола 4с с данными РСА наблюдается хорошее совпадение геометрических параметров – рассчитанных и экспериментальных, что дополнительно свидетельствует о правильном выборе нами расчётной схемы. Состав и строение полученных соединений 5a-c подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР 1Н спектроскопии. В условиях аналогичных синтезу соединений 4 проведено алкилирование триазолов 3o,p этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты по схеме 8, в результате которого выделены N-замещённые 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазолы 7a,b. Состав и строение синтезированных соединений 7a,b подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР 1Н спектроскопии.

Похожие:

	Моу: сош №15 Новые открытия, новые таланты, новые знания! Самостоятельные занятия (работа над коллективными и индивидуальными проектами, курсовые работы)		Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Новые рубежи! Новые открытия! Новые друзья! Интересные дела и встречи! Можно продолжать бесконечно и стремительно говорить, говорить,...
	Главная задача образовательной политики страны обеспечение современного... Новые условия развития экономики и общества предъявляют новые требования к качеству образования. Как одна из мер по его повышению...		Программа курса повышения квалификации профессорско-преподавательского... Большая часть пользователей не успевают за этим развитием технологий. Новые технологии – новые правила обработки и соответственно...
	«красота и симметрия» Охватывает всё новые и новые области”		Инновационного педагогического опыта Источник изменений (противоречия, новые средства обучения, новые условия образовательной деятельности)
	Роль исследовательской деятельности в реализации межпредметной связи... Сь вчера фантастикой, сегодня приходится осваивать в срочном порядке. Новые условия жизни выдвигают новые требования и открывают...		Противоречия, новые средства обучения новые условия образовательной деятельности, др Моу «Старотеризморгская средняя общеобразовательная школа», Старошайговский район, рм
	Реферат по краеведению на тему «Проблемысела» Время и окружающая действительность ставят перед человеком новые и новые проблемы, задают множество вопросов		Парадоксы науки ...
	Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Источник изменений (противоречия, новые средства обучения, новые условия образовательной деятельности, др.)		Компетентностный подход в обучении географии в рамках перехода на новые фгос ООО В условиях введения Стандарта нового поколения перед современной школой поставлены новые задачи
	Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Источник изменений (противоречия, новые средства обучения, новые условия образовательной деятельности, др.)		Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Источник изменений (противоречия, новые средства обучения, новые условия образовательной деятельности, др.)
	Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Источник изменений (противоречия, новые средства обучения, новые условия образовательной деятельности, др.)		Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Источники изменений (противоречия, новые средства обучения, новые условия образовательной деятельности, др.)