   На правах рукописи
ЕГОРОВА МАРИЯ МИХАЙЛОВНА
ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОФИЛИ У ПАЦИЕНТОВ
С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ РАЗЛИЧНОЙ ТЯЖЕСТИ И ИХ МОДИФИКАЦИЯ ПОД
ВОЗДЕЙСТВИЕМ ПРЕПАРАТА ТИОТРОПИУМ БРОМИД
14.01.04 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата медицинских наук
Москва
2011
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор ЯКУСЕВИЧ Владимир Валентинович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, ТКАЧЕВА Ольга Николаевна
профессор
доктор медицинских наук, ОСТРОУМОВА Ольга Дмитриевна
профессор
Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный
исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Минздравсоцразвития РФ
Защита диссертации состоится _____________ в ”___” часов на заседании диссертационного совета Д. 208.040.13 ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2.
С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49.
Автореферат разослан “__” _________________ 2011 г.
Учёный секретарь
диссертационного совета Д.208.040.13
доктор медицинских наук,
профессор Архипов Владимир Владимирович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность научного исследования
Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) - экологически опосредованное хроническое воспалительное заболевание органов дыхания, развивающееся под воздействием вдыхаемых поллютантов (патогенных частиц и газов, чаще всего табачного дыма). По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [Buist A.S. et al., 2007]. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти, что составляет около 4% в общей структуре [Celli B.R., MacNee W., 2004]. В настоящее время ХОБЛ рассматривают как заболевание дыхательных путей и легких с системными последствиями [GOLD, 2007].
По данным крупных популяционных исследований, риск смерти от сердечно-сосудистых патологий у больных ХОБЛ повышен в 2-3 раза и составляет приблизительно 50% от общего количества смертельных случаев [Jousilahti P. et al., 1996; Huiart L. et al., 2005].
К возможным механизмам ассоциации ХОБЛ и ССЗ относятся: табакокурение, наличие системного воспаления, снижение таких показателей функции внешнего дыхания, как ОФВ1, соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ, хронические инфекции, резистентность к инсулину, низкая физическая активность [Wellenius G.A. et al., 2002; Sin D.D., Man S.F., 2003; Ambrose J.A., Barua R.S., 2004, Su Y. et al., 2004; Sin D.D. et al., 2006].
У больных хроническими воспалительными заболеваниями легких в ответ на артериальную гипоксию наблюдается компенсаторная стимуляция эритропоэза, развитие полицитемии с повышением уровня гематокрита. Наряду с этим при заболеваниях легких часто отмечается гиперагрегация форменных элементов крови и как следствие — нарушение микроциркуляции [Гуменюк Н. И., Лишневская В. Ю., 2003; Синяченко О.В. и др., 2006]. Накопленные за последние десятилетия данные свидетельствуют о том, что повышенная вязкость крови является независимым фактором риска многих заболеваний.
В литературе имеются немногочисленные данные о состоянии микроциркуляторного русла у больных ХОБЛ, полученные с помощью метода лазерной доплеровской флоуметрии [Шпагин И.С. и др., 2010; Тихонова И.В., 2008; Кораблин П.Н., 2008]. Однако эти исследования, в основном, касаются ХОБЛ в стадии обострения, либо ХОБЛ в сочетании с другой патологией, например, пневмонией, артериальной гипертензией.
М-холинолитики признаны препаратами выбора в лечении ХОБЛ в связи с тем, что парасимпатикотония является ведущим обратимым механизмом бронхиальной обструкции при этом заболевании. Представителем относительно новой генерации антихолинергических препаратов является тиотропиум бромид (ТБ). Тиотропий снижает риск летальности от сердечно-сосудистых причин (на 27%) и число серьезных сердечно-сосудистых нежелательных реакций (на 16%) [Kesten S. et al, 2006].
Одним из возможных механизмов благоприятного влияния препарата ТБ на состояние сердечно-сосудистой системы может служить воздействие на реологические свойства крови. В настоящее время имеются данные о наличии М-холинорецепторов на мембране эритроцитов человека [Tang L.C., 1986]. Это позволяет предположить, что применяемый для лечения ХОБЛ, ТБ будет оказывать влияние и на свойства красных клеток крови, а через них и на ее текучесть.
Цель исследования
Дать комплексную оценку изменений реологических свойств и параметров микроциркуляции крови у больных хронической обструктивной болезнью легких, сопоставить выявленные нарушения с тяжестью заболевания и наличием сопутствующей патологии и отследить динамику текучести крови под воздействием препарата тиотропиум бромид in vitro и по результатам острой фармакологической пробы.
Задачи исследования
Определить исходные нарушения потоковых свойств крови у больных хронической обструктивной болезнью легких.
Выявить зависимость между изменениями текучести крови и степенью тяжести заболевания, определенной на основании клиники и показателей функции внешнего дыхания.
Оценить состояние микроциркуляции у больных хронической обструктивной болезнью легких.
Проследить изменения реологических параметров крови под влиянием препарата тиотропиум бромид in vitro.
Оценить влияние препарата тиотропиум бромид на функцию внешнего дыхания и текучесть крови при однократном приеме.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка параметров микроциркуляции, гемореологического профиля у больных с хронической обструктивной болезнью легких. Проанализирована взаимосвязь степени тяжести заболевания и наличия сопутствующей патологии с изменениями текучести крови. Прослежена динамика изменения этих показателей под воздействием препарата тиотропиум бромид in vitro и in vivo, оценены реокорригирующие возможности этого лекарственного средства.
Научно-практическая значимость
Полученные результаты позволяют более полно исследовать изменения в системе микроциркуляции, которые неизбежно возникают у больных с хронической обструктивной болезнью легких при развитии у них гипоксемии, дополнена оценка медикаментозного воздействия на реологические свойства крови препаратом тиотропиум бромид.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы внедрены в практику обследования больных ХОБЛ в терапевтическом отделении клинической больницы скорой медицинской помощи им. Н.В.Соловьева г. Ярославля, а также используются в преподавании на кафедре клинической фармакологии Ярославской государственной медицинской академии.
Основные положения, выносимые на защиту
Хроническая обструктивная болезнь легких характеризуется выраженными нарушениями вязкостных свойств крови, которые не зависят от наличия или отсутствия сочетанной кардиоваскулярной патологии.
Эти нарушения вызывают дефицит кровообращения как на макро-, так и на микроуровне циркуляции.
Они возникают уже на ранних стадиях поражения бронхов и не прогрессируют по мере нарастания степени тяжести процесса.
Препарат тиотропиум бромид проявляет свойства реокорректора в большей степени в микрососудистой системе кровоснабжения бронхов.
Апробация диссертации
Основные результаты работы доложены на научно-практической конференции молодых ученых ЯГМА (2010), VII Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (от молекулярных механизмов в клинику) (Ярославль, 2009), VIII Международной конференции «Системное кровообращение, микроциркуляция и гемореология» (от ангиогенеза до центрального кровообращения) (Ярославль, 2011).
Диссертационная работа апробирована на совместном заседании кафедр клинической фармакологии, курса клинической фармакологии ИПДО, кафедры пропедевтики внутренних болезней, кафедры терапии ИПДО, кафедры терапии ИПДО, кафедры факультетской терапии с военно-полевой терапией Ярославской государственной медицинской академии 8 сентября 2011 года (протокол №6), обсуждена на научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 12 сентября 2011 г. (протокол №10).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 4 в ведущих рецензируемых научных журналах, входящих в список, рекомендованный ВАК.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 135 страницах машинописи в традиционном стиле. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов, главы собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация содержит 24 таблицы и 12 рисунков. Библиографический список включает 278 источников, из них 93 отечественных и 165 иностранных. Работа выполнена в Ярославской государственной медицинской академии на кафедре клинической фармакологии.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Проводимое исследование было одобрено этическим комитетом Ярославской государственной медицинской академии (протокол № 4 от 13 октября 2008 года).
Перед включением в исследование с каждым обследуемым проводилась беседа о целях, задачах и процедурах исследования, в течение которой у каждого из них имелась возможность задать все интересующие его вопросы. Затем обследуемые подписывали два экземпляра информируемого согласия, один экземпляр выдавался на руки. Больные отбирались из числа лиц, находящихся на диспансерном учете с диагнозом «Хроническая обструктивная болезнь легких». Исследование проводилось в Ярославской государственной медицинской академии, в клинической больнице скорой медицинской помощи им. Н.В. Соловьева (база кафедры клинической фармакологии).
В исследовании участвовали 107 человек. В том числе 80 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких с I, II, III, IV стадиями заболевания. Группу контроля составили 27 человек без заболеваний органов дыхания и патологии, влияющей на реологические свойства крови (гематологические заболевания, нарушение функции печени и почек, перенесенный в течение последнего года инфаркт миокарда, стенокардия напряжения выше II функционального класса).
Средний возраст больных составил 62,9 ± 7,5 лет, контрольной группы 60,1 ± 3,7 лет. Всего наблюдалось 77 мужчин и 3 женщин в группе больных ХОБЛ. В группе контроля были обследованы 24 мужчины и 3 женщин. Средняя длительность заболевания составила 7,95 лет. Клинические проявления заболевания у большинства пациентов (85%) соответствовали 2-3 баллам выраженности одышки по шкале MMRC.
У пациентов был оценен индекс курильщика. В среднем, он составил 44 пачко-года, при этом курильщиками на момент обследования были 82,5%, еще 12,5% курили в прошлом. Только 5% больных никогда не курили, но работали в условиях профессиональной вредности: лакокрасочное производство, шинный завод. В контрольной группе на момент обследования курили 89%, были курильщиками ранее - 11%, индекс курильщика составил 26 пачко-лет.
1. Клинические методы исследования: сбор анамнеза, включавший в себя анализ медицинской документации обследуемых лиц; физикальное обследование, измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений.
2. Исследование функции внешнего дыхания производилось в соответствии с критериями ATS/ERS на аппарате MedGraphics, Elite Series Plethysmograph и включало в себя проведение спирометрии, бодиплетизмографии и измерение диффузионной способности легких.
3. Исследование реологических свойств крови
3.1. Регистрация макрореологических характеристик крови. Эта группа методов включала измерение вязкости крови, плазмы и суспензии эритроцитов (суспензия эритроцитов в физиологическом растворе и плазме со стандартизированным гематокритом, равным 40 %) при помощи капиллярного вискозиметра.
3.2. Определение показателя гематокрита проводили с помощью микрогематокритной центрифуги ТН-21 (Германия).
3.4. Оценка деформируемости эритроцитов осуществлялась с использованием нескольких методов:
А) Для определения вязкоэластических свойств мембран эритроцитов производили вискозиметрию суспензии эритроцитов в физиологическом растворе и аутологичной плазме со стандартным гематокритом при высоком, среднем и низком напряжениях сдвига.
Б) Для оценки деформируемости эритроцитов использовался расчет индекса их ригидности (Tk) [L. Dintenfass, 1985; В.В. Якусевич, 2000] по формуле: Tk = (о0,4-1)/ о0,4•Hсt, где: о - относительная вязкость суспензии (вязкость суспензии эритроцитов/вязкость буфера); Hсt - показатель гематокрита, взятый в относительных величинах.
В) Вычисляли вязкость внутреннего содержимого эритроцита [P. Ross, 1977]: V = 0,8937 × exp(0,036 × MCHC/(1 – 0,0144 × MCHC)), где: V вязкость внутреннего содержимого эритроцита; МСНС средняя концентрация гемоглобина в эритроците.
Г) Вязкость внутреннего содержимого эритроцита вычисляли из уравнения [Quemada D.,1978]: K= , где: ВК вязкость крови при высоких напряжениях сдвига (τ = 1,06 Н/м²); ВП вязкость плазмы; К вязкость внутреннего содержимого эритроцита; Ht показатель гематокрита.
3.5. Определение эффективности доставки кислорода в ткани. Эффективность транспорта кислорода кровью определяется концентрацией его носителя (гематокрита) и величиной вязкого компонента общего сосудистого сопротивления, то есть вязкостью крови [Chien S., 1987; Stoltz J.F., 1990]. Указанные выше авторы предлагают рассчитывать показатель эффективности доставки кислорода в ткани на основе отношения гематокрита к вязкости: ТО2 = Ht/η, где: ТО2 индекс эффективности доставки кислорода в ткани; Ht показатель гематокрита; η вязкость крови при высоких напряжениях сдвига (τ = 1,8 Н/м²).
|
