Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России»
Скачать 2.62 Mb.
|
| . Значительный прогресс в изучении клеточных и молекулярных основ развития и функционирования иммунной системы позволил существенно изменить представления о роли иммунных механизмов в патогенезе многих заболеваний, в том числе бактериальных инфекций. Иммуноцитокины регулируют большинство межклеточных взаимодействий в норме и при патологии. Эффекты, вызываемые цитокинами, чрезвычайно сходны с симптомами, появляющимися у больных с острыми и хроническими заболеваниями инфекционного происхождения. Это свидетельствует о том, что цитокины являются ключевыми факторами, регулирующими системные патофизиологические события: активность нейронов ЦНС, проницаемость сосудов, гемопоэз, уровень белков острой фазы в крови, синтез и выброс в кровоток других иммуноцитокинов, утилизация липидов и др. [192,193]. При местно протекающем инфекционном воспалении цитокины являются активаторами макрофагов, гранулоцитов, стимулируют выброс гистамина, усиливают продукцию факторов свертываемости крови эндотелиоцитами сосудов, активируют систему остеокластов, способствуют ранозаживлению (таблица 3). Дефицит иммуноцитокинов способствует развитию ряда заболеваний, а их нормальное содержание в организме усиливает резистентность хозяина при инфекциях. Биологические эффекты иммуноцитокинов направлены не только на клетки иммунной системы, но и на клеточные элементы, участвующие в процессах регенерации поврежденных тканей [194,195,196]. Ниже представлены краткие сведения об основных группах цитокинов, участвующих в противобактериальной защите. Интерлейкины. Интерлейкины (ИЛ) – семейство биологически активных гормоноподобных белковых молекул, различных по структуре и функциям, которые участвуют в регуляции иммунитета и воспалительных процессов. Таблица 3 - Роль иммуноцитокинов в инфекционно-воспалительной реакции организма.
Синтез интерлейкинов активируется при различных иммунных реакциях, в том числе и при инфекционных процессах. Наиболее изучена роль ИЛ-1 в противобактериальной защите организма. В 1979г. название «интерлейкин-1» было дано цитокину макрофагального происхождения для обозначения его действия как лимфоцитактивирующего фактора, усиливающего функции Т- и В-лимфоцитов. Существует два вида ИЛ-1 – α и β. Человеческий ген для ИЛ-1 α кодирует белок ММ 30606Д, рI 5.0, а ген для ИЛ-1 β - кодирует белок с ММ 30749Д, рI 7.0 [197]. Исследования, проведенные в течение следующего десятилетия, подтвердили, что ИЛ-1 способен стимулировать функции многих типов лейкоцитов (Т-, В-лимфоцитов, NK-клеток, моноцитов, нейтрофилов). Столь широкий спектр биологических функций сводится к одному: ИЛ-1 является одним из главных медиаторов, ответственных за развитие местной воспалительной реакции и острофазового ответа на уровне организма. Среди множества веществ, вызывающих продукцию ИЛ-1, наиболее сильными индукторами являются компоненты клеточных стенок бактерий. При выраженном инфекционном процессе, сопровождающемся изменением показателей острофазового ответа, ИЛ-1 появляется в плазме крови. Повышение его концентрации коррелирует с подъемом температуры тела и достигает наивысшего значения у лихорадящих септических больных [198]. Биологический смысл существования ИЛ-1 заключается в выполнении им роли медиатора, обеспечивающего взаимодействие различных защитных противоинфекционных механизмов на уровне целостного организма. ИЛ-1 продуцируется в очаге воспаления и вызывает целый комплекс изменений, действуя на различные типы клеток как местно, так и системно. Местное действие ИЛ-1 направлено на активацию Т-, В-лимфоцитов, макрофагов, NK-клеток и других клеточных элементов, стимулирующих функции соединительной ткани и эндотелия. Системные проявления биологической активности ИЛ-1 также направлены на усиление защитных механизмов. Например, подъем температуры тела способствует более эффективной активации иммунокомпетентных клеток и препятствует размножению бактерий. Блокирование репликации бактерий достигается также и изменением ионного состава плазмы. Быстрая мобилизация защитных сил обеспечивается и за счет возникающего под действием ИЛ-1 лейкоцитоза и стимуляции гемопоэза. Таким образом, ИЛ-1 вызывает активизацию защитных механизмов, характеризующих острофазовый ответ организма на инфекционный агент. Однако, несмотря на столь широкий спектр действия, введение в биологическом эксперименте животным одного ИЛ-1 не в состоянии воспроизвести картину острофазового воспалительного ответа в полном объеме. Это достигается только при совместном действии ИЛ-1 с другими цитокинами. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) – называют центральным Т-клеточным лимфокином. Стимулирует пролиферацию 1 и 2 типов Т-хелперов, потенцирует продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО. Покоящиеся лимфоциты не содержат в цитоплазме и спонтанно не продуцируют ИЛ-2. Активация Т-лимфоцитов ведет к продукции ИЛ-2 и экспрессии его рецепторов, которые представлены на Т-клетках, моноцитах, макрофагах, В-клетках, NK-клетках. У всех субклассов лимфоцитов и у макрофагов биологическое действие ИЛ-2 осуществляется посредством связывания со специфическими рецепторами, общими для всех клеток [199]. Кроме митогенного эффекта, ведущего к клональной экспансии активированных антигеном лимфоцитов, ИЛ-2 также потенцирует продукцию ряда цитокинов (ИЛ-1, ИФН-γ, ФНО-α), причем все эти медиаторы ведут к усилению иммунного ответа на инфекционный агент. При инфекционных и токсических процессах у больных выявлено снижение содержание ИЛ-2 в крови на 3-10 день соответственно на 32 и 48% с одновременным понижением количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров [200]. Выявленный дефицит ИЛ-2 при целом ряде патологий является патогенетическим обоснованием успешного применения ИЛ-2 в клинической практике. Таким образом, ИЛ-2 является ключевым фактором в развитии иммунного ответа и его действие приводит к развитию плейотропного ответа с участием нескольких субпопуляций клеток иммунной системы. К группе основных иммуноцитокинов, задействованных в противобактериальной защите, относится и ИЛ-6. По многообразию клеточных источников продукции и количеству мишеней биологического действия ИЛ-6 может считаться типичным интерлейкином, осуществляющим связь между различными типами клеток, участвующих в реализации воспалительной реакции организма. ИЛ-6 в норме секретируется многими типами клеток - Т-лимфоциты, фибробласты, моноциты, эндотелиальные и другие клетки. Продукция ИЛ-6 индуцируется под влиянием бактерий и их продуктов жизнедеятельности. Другие цитокины (ИЛ-1, ИФН, ФНО), продуцируемые клетками под действием тех же индукторов, способны еще более усиливать секрецию ИЛ-6. Действие ИЛ-6 может осуществляться как местно, так и системно при его попадании в циркуляцию (таблица 4). Интерсным свойством ИЛ-6 является и то, что он подавляет выработку ИЛ-1 и ФНОα. Эта особенность ИЛ-6 определяет его двойственную роль в развитии воспаления – являясь по своим эффектам типичным провоспалительным цитокином, он оказывает и противовоспалительное действие, т.е. как бы завершает формирование воспалительного процесса. Таблица 4 - Спектр биологического действия интерлейкина-6.
Еще одним интерлейкином из группы провоспалительных является ИЛ-8. Это индуцибельный белок, с ММ 8.8Д, состоящий из 99 аминокислот. Продуцируется макрофагами, лимфоцитами, фибробластами, эндотелиоцитами. ИЛ-8 является хемоаттрактантом, способствует усилению адгезивных свойств нейтрофилов, генерации АФК. ИЛ-8 является мощным индуктором воспалительной реакции и его содержание повышено при многих инфекционных заболеваниях, особенно высоко содержание ИЛ-8 в плазме больных с генерализованной стафилококковой инфекцией. Синтез ИЛ-8 индуцируется другими цитокинами – ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-2,ИЛ-6, ФНО [201]. При хроническом воспалении ИЛ-8 наряду со всей группой провоспалительных цитокинов может играть роль одного из патогенетических звеньев . Интерфероны. Интерфероны (ИФН) – это гетерогенная группа гликопротеидов, продуцируемых в организме в ответ на вторжение микроорганизмов и обладающих способностью активировать цитотоксичность NK клеток, их предшественников, мононуклеарных фагоцитов, а также участвовать в цитолизе клеток-мишеней. Известно три типа ИФН – α, β, γ. Совместное действие ИФН α, β, γ более эффективно, чем действие любого из них. ИФН способствуют дифференцировке NK клеток в функционально активные с маркерами Qa-5, Ly-5 и индуцируют экспрессию Ia и DR антигенов на макрофагах, тем самым предстимулируя их для противомикробной и противоопухолевой активности [202,203]. ИФН γ повышает бактерицидную активность лейкоцитов и по кислородзависимому пути, то есть увеличивает продукцию АФК; активирует NOS, повышая содержание в плазме оксида азота. Кроме того, группа ИФН усиливает экспрессию Fc и С3 рецепторов на нейтрофилах. Рецептор макрофагов к С3 компоненту комплемента обычно иммобилизован в плазматической мембране клетки и не способствует осуществлению фагоцитоза даже при связывании с фагоцитируемыми частицами. ИФН γ и другие медиаторы воспаления (ИЛ-1,6,8, ФНО α), секреция которых индуцируется микробной инфекцией, приводят к мобилизации С3 рецептора. Факторы некроза опухоли. Факторы некроза опухоли (ФНО α и β) первоначально открыты как вещества, обладающие способностью вызывать некроз опухолевых клеток. Продуцируются в основном моноцитами и лимфоцитами. Дальнейшие исследования выявили, что ФНО обладают системным воздействием на организм при бактериальной инфекции и являются одним из основных провоспалительных медиаторов [204,205] . В системе in vivo для продукции ФНО необходимо два сигнала. Первый сигнал приводит к стимуляции ретикулоэндотелиальной системы, тогда как второй – к синтезу и секреции ФНО. В качестве первого сигнала служат грамположительные и грамотрицательные бактерии, а в качестве второго сигнала различные бактериальные продукты (токсины, ЛПС, пептидогликан и др.). Противоопухолевая активность ФНО α и β характеризуется отсутствием выраженной видовой специфичности и селективной токсичностью в отношении опухолевых клеток. Получено достаточно доказательств усиления интерфероном действия ФНО. Один из возможных механизмов кооперативного действия ФНО и ИФН является способность последнего регулировать экспрессию рецепторов ФНО. Усиление эффекта ФНО интерферонами может быть также связана с усилением экспрессии генов гистосовместимости, которое вызывают оба медиатора. Индуцированная экспрессия антигенов большого комплекса гистосовместимости 1 класса, вызванная ФНО α и ИФН γ в эндотелиальных клетках и фибробластах, может приводить к усилению распознавания. ФНО участвует в активации Т-лимфоцитов, видоспецифично усиливает пролиферацию преактивированных лектинами или анттигенами Т-лимфоцитов, увеличивая экспрессию рецептора ИЛ-2. Для действия ФНО не требуется синтеза ИЛ-1,2,6,8, хотя под его влиянием могут синтезироваться ИЛ-1,6 и происходит усиление действия ИЛ-1,2 на пролиферацию Т, В-лимфоцитов. ФНО α так же, как ИЛ-1,6,8 является хемоаттрактантом для моноцитов и полиморфно-ядерных лейкоцитов, эндотелиоциты под действием этих иммуноцитокинов экспрессируют ген хемотаксического фактора, благодаря которому происходит выход нейтрофилов из циркуляции. Кроме того, ФНО является одним из наиболее сильных предстимулирующих факторов, действие которого распространяется и на окислительный метаболизм: под действием ФНО продукция супероксид аниона нейтрофилами увеличивается в 2-3 раза [206]. Таким образом, ФНО α и β оказывают системное воздействие на организм и активно участвуют в противоинфекционной защите. Вероятно, основным механизмом действия иммуноцитокинов на клетки-мишени является предстимуляция или прайминг, некоторые особенности которого будут рассмотрены ниже. Взаимодействие «иммуноцитокин-бактериальная клетка» в инфекционном процессе. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Похожие:
 | Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы | | Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы |
| Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы | | Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы |
| Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы |  | Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы |
| Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы | | Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы |
| Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы | | Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы |
| Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы | | Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования |
| Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования | | Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... Санкт-петербургский государственный электротехнический университет «лэти» им. В. И. Ульянова (ленина) |
| Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования | | Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования |
