Тема: Изменчивость и её формы.
Определение
|
Свойство организма меняться в процессе индивидуального развития либо за счет изменения наследственной информации, либо за счет изменения её проявления в зависимости от среды.
Диалектическое единство наследственности и изменчивости.
|
Классификация изменчивости
|
Фенотипическая – ненаследственная
Генотипическая – наследственная
- комбинативная: изменение генотипа вследствие физиологических процессов рекомбинации
- мутационная: изменение генотипа при нарушениях в ДНК или хромосомах.
|
Фенотипическая изменчивость.
|
Изменчивость ненаследственная, модификационная, адекватная среде. Проявляется в границах «нормы реакции», являющейся наследственным признаком. Обеспечивает приспособление к условиям среды.
Механизм – изменение активности генов синтеза белка и метаболизма под действием факторов внутренней и внешней среды.
|
Экспрессивность и пенетрантность
|
В зависимости от условий среды проявление гена в признак и степень выраженности признака могут меняться. Важно для проведения профилактических мероприятий и лечения наследственных и мультифакториальных заболеваний.
|
Вариационно-статистический метод изучения фенотипической изменчивости
|
Построения вариационного ряда организмов с одинаковым или близким генотипом. Вычисление среднего значения исследуемого признака у свободной выборки организмов. Графическое отражение закономерностей распределения исследуемого признака.
|
Генотипическая
комбинативная
изменчивость как отражение внутривидового разнообразия.
|
Механизмы комбинативной изменчивости: независимое расхождение хромосом и кроссинговер при мейозе, случайное сочетание гамет при оплодотворении и случайный подбор родительских организмов. Лучшие сочетания признаков имеют селективное значение в борьбе за существование.
|
Мутационная изменчивость
|
Обусловлена изменением наследственных структур. Классификация мутаций. Соматические и генеративные мутации. Геномные (поли- и гетероплоидии), хромосомные (хромосомные абберации), генные (точковые). Множественный аллели – один из факторов генетического полиморфизма.
|
Генокопии и фенокопии
|
Фенотипическая изменчивость, в том числе пороки развития, могут копировать проявление генов. Разные гены могут давать фенотипически сходные признаки.
|
Общебиологическое значение мутаций
|
Мутации – резерв наследственной изменчивости, основной материал для эволюции, обуславливающей приспособляемость к среде и видообразование. Увеличивает разнообразие и гетерогенность.
|
Медицинское значение мутаций
|
Подавляющее большинство мутаций – нейтральные или вредные, вызывающие разнообразные генетически обусловленные патологии. Редкие полезные мутации – материал для эволюции человека. В результате наследственных приспособлений к условиям среды формируются адаптивные экотипы человека. Значение центрического слияния хромосом в образовании вида Homo sapiens и формировании его кариотипа.
|
Мутагенез и мутагены. Спонтанный
|
Обусловлен: 1) эндогенными мутагенами: мобильные элементы генома, ошибки ферментов метаболизма ДНК;
2) природный или естественный, обусловленный фоновым уровнем радиации, естественными химическими факторами среды и др.
|
Индуцированный
|
Физические мутагены – радиация, УФ и др.
Химические – ионы тяжелых металлов, асбест, бензпирен и др.
Биологические – вирусы и афалотоксины.
|
Механизмы действия мутагенов
|
Механизм действия излучений и радиомиметических веществ: образование свободных радикалов и перекисей , разрушающих органические молекулы, в том числе ДНК. Химическая модификация нуклеотидов, одно-двуцепочечные разрывы ДНК. Нерепарированные первичные повреждения ДНК закрепляются в виде мутаций. Геномные мутации – результат нарушения расхождения хромосом в митозе и мейозе.
|
Прямые и непрямые мутагены
|
Ряд химических веществ, не обладающих мутагенной активностью, при метаболизме в организме превращается в мутагены. При двуфазном действии ферментов детоксикации, когда образуются мутагенные метаболиты, количество и длительность их действия (доза мутагенного воздействия) зависит от активности ферментов первой и второй фаз. Соответственно, мутагенный эффект у людей с разными аллеломорфами может значительно различаться. Пример – риск развитие онкологических заболеваний у курильщиков.
|
Частота и спектр генных мутаций
|
Частота спонтанных мутаций 10-6, индуцированных - пропорционально дозе мутагена и зависит от режима воздействия. Значительное количество мутаций (мутантных клеток) элиминируются или не проявляется, инактивируется, поэтому истинная частота мутаций и мутантных клеток значительно выше. Мутации в организме происходят постоянно, все клетки несут ту или иную мутацию. Так за 1 цикл репликации в клетке возникает 3 ошибки (мутации) в ДНК.
|
Антропогенные мутагены
|
Нитрозамины (нитраты и нитриты), гетероциклические амины, тяжелые металлы, микотоксины, пиролизаты (образующиеся при жарении мяса и рыбы). Пестициды и дефолианты, диоксины, лекарственные препараты – диоксидин, метатрексат, циклофосфамид; рентгеновское излучение и т.д.
|
ЛЕКЦИЯ № 8
Тема: Мутагенез, антимутагенные механизмы. Аномалии зубочелюстной системы, вызванные мутациями.
Нестабильность генома
|
Во всех клетках постоянно возникает большое количество первичных повреждений ДНК – аддуктов, модификаций оснований, разрывов и других. Эволюционно у всех организмов выработались эффективные механизмы защиты генома, образующие иерархическую многоуровневую систему – от нейтрализации (детоксикации) мутагенов до естественного отбора организмов с вредными мутациями.
|
Репарация первичных повреждений ДНК
|
Восстанавливает до 99,9% всех первичных повреждений. Имеются разнообразные группы ферментов, обеспечивающих эксцизионную, пострепликативную, трансферазную, SOS и другие виды репарации. Дефект хотя бы одного из этих ферментов приводит к летальному исходу или тяжелой патологии.
|
Точки контроля митотического цикла.
|
В разных фазах митотического цикла имеются точки контроля за повреждениями ДНК и хромосом. Клетки с повреждениями не могут пройти дальше по циклу до окончания репарации. При ошибках репликации включается механизм самокоррекции. Клетки с серьезными нерепарированными повреждениями уничтожаются апоптозом или направляются в терминальную дифференцировку.
|
Элиминация мутантных клеток
|
В клетках со значительным количеством мутаций активируется механизм апоптоза. Элиминация может осуществляться за счет терминальной дифференцировки таких клеток. В половых клетках действует “мейотически арест”, препятствующий их созреванию.
|
Эмбриональный отбор
|
50% оплодотворенных зигот не доходит до стадии имплантации. После имплантации элиминируется 15-20% эмбрионов (спонтанные аборты). Большая их часть обусловлена вредными мутациями. В частности, элиминируются практически все эмбрионы с нарушениями числа аутосом (кроме 21-й).
|
Естественный отбор
|
Гибель от онкологических или наследственных заболеваний, нарушение репродуктивной функции при врожденных пороках развития – механизмы снижения генетического груза. Сохраняют свое биологического значение у человека, хотя развитие медицины снижает их роль.
|
Антимутагены
|
Естественные и созданные человеком. Связывают, инактивируют и выводят мутагены (пектины, альгинаты, витамины и др.). Антиоксиданты нейтрализуют свободные радикалы (аскорбиновая кислота, каротины и др.).
|
Мутагенное загрязнение среды
|
Значительное количество антропогенных факторов обладает мутагенным эффектом. Это большая часть пестицидов, материалы на основе асбеста, продукты, образующиеся при хлорировании воды (диоксины), некоторые смолы табачного дыма и т.д. Сильнейшим мутагенным эффектом обладают некоторые лекарственные препараты – цитостатики, их терапевтический эффект обусловлен разрушением ДНК быстро делящихся клеток. Атомная энергетика, применение рентгена и радионуклидов и т.д. увеличивает мутагенное загрязнение.
|
Генетические последствия мутагенного загрязнения среды
|
Соматические мутации вызывают онкологические заболевание, преждевременное старение и пр. Мутации в половых клетках – нарушение репродуктивной функции, спонтанные аборты, наследственные заболевания и врожденные пороки развития. В настоящее время известно более 5 тысяч наследственных заболевания. Часть из них обусловлена ранее возникшими мутациями, передавшимися через многие поколения. Другая часть – спорадические случаи, обусловленные новыми мутациями.
|
Контроль за мутагенами среды. Мутагенный мониторинг
|
Слежение за уровнем мутаций и их проявлениями у человека позволяет выявлять наиболее опасные мутагенные факторы, удалять их или снижать эффект воздействия на человека. Основные тесты: цитогенетический (определение хромосомных аберраций в лимфоцитах крови), микроядерный, определение ДНК-аддуктов, интенсивности репаративного синтеза ДНК и другие. Контролируются частоты спонтанных абортов, врожденных пороков развития, наследственных заболеваний.
|
Оценка риска действия мутагенов. Регламентация использования.
|
Оценивается возможный мутагенный эффект новых фармакологических препаратов, пестицидов, пищевых добавок и других факторов, оказывающих наибольшее воздействие на человека. В случае обнаружения мутагенного эффекта – запрещение использования. При невозможности исключения мутагенного фактора определяется “доза мутагенного воздействия” – интенсивность и длительность действия на организм человека, индивидуальный и популяционный риски развития генетических патологий. Оценивается соотношение риск/польза. Определяются условия применения мутагенных факторов и меры защиты. Примеры: мутагенные фармакологические препараты, назначаемые по жизненным показаниям, применение пестицидов и формальдегида, рентгеновские процедуры, атомная энергетика и пр.
|
Генетический груз
|
Генетический груз – 10-20 рецессивных мутация, обуславливающих развитие наследственных болезней у каждого человека. Мутагенная нагрузка увеличивает количество мутаций у человека. Частота хромосомных аберраций в лейкоцитах периферической крови за последние 30 лет возросла вдвое – с 1,25% до 2,5%. Развитие медицины и снижение естественного отбора ведут к увеличению генетического груза. Меры по снижению груза: исключение и регламентация применения мутагенов, пренатальная диагностика с последующим прерыванием беременности, применение антимутагенов
|
ЛЕКЦИЯ № 9
Тема: Человек как объект генетических исследований. Основы медицинской генетики. Методы.
Генетика человека.
|
Изучает:
Наследование нормальных признаков человека, не отражающихся на его жизнедеятельности и обусловленными расовыми, климатическими, этнографическими и другими факторами.
Медицинская генетика изучает вопросы наследственности и изменчивости человека под углом зрения патологии.
|
Особенности генетики человека
|
Человек - специфический объект генетического анализа:
Не применим гибридологический метод
Не применимы многие методы экспериментальной генетики
Медленное размножение и смена поколений
|
Методы генетики человека.
|
Молекулярно-генетический
Генеалогический метод.
Близнецовый.
Цитогенетический.
Биохимический
Популяционно-статистический
Методы генетики соматических клеток
Методы моделирования и другие.
|
Задачи медицинской генетики.
|
Изучение наследственных заболеваний и других генетических патологий человека. Диагностика и разработка принципов лечения данных заболеваний. Профилактика наследственных болезней.
|
Наследственные болезни человека
|
Классификация. Генные болезни, их причина и механизм возникновения. Хромосомные болезни. Хромосомные и геномные мутации, вызывающие хромосомные болезни человека. Мультифакториальные заболевания. Механизм развития данных заболеваний. Роль генотипа и среды в развитии данных заболеваний.
Частоты разных видов наследственных заболеваний.
|
Молекулярно-генетические методы
|
Группа методов позволяющих выделить ДНК человека, определить последовательность нуклеотидов и расположение генов на хромосоме. Позволяет определить мутантные аллели, отвечающие за наследственную патологию. На основе молекулярно-генетических методов проводится клонирование генов, реконструкция генома, генное модифицирование организмов.
Возможности метода:
Определение генома и генетическая паспортизация
Генетическая дактилоскопия – идентификация личности, в т.ч. для судебно-медицинской экспертизы
Генотерапия
Диагностика генных наследственных болезней
Изучение генетического полиморфизма, распространения мутантных аллелей, отвечающих за генные и мультифакториальные заболевания
И др.
|
Цитогенетический метод
|
Прямой и непрямой цитогенетический метод. Изучение кариотипа человека в норме и при хромосомных болезнях. Денверская и Парижская классификации хромосом человека. Современные методы компьютерного анализа кариотипа человека, FISH и др.
|
Хромосомные болезни человека
|
Классификация. Механизм возникновения. Влияние возраста родителей на частоту хромосомных болезней. Пренатальная диагностика. Диагностика по материнской крови
|
Биохимический метод
|
Возможности метода для изучения, диагностики и разработки подходов к лечению генных болезней. Применение метода на примере фенилкетонурии. Современное сочетание биохимического и молекулярно-генетического методов
|
Популяционно-статистический метод
|
Изучение генетического полиморфизма в популяциях человека. Закон Харди-Вайнберга, его ограничения. Расчет генных частот на основе закона Харди-Вайнберга. Прямое молекулярно-генетическое определение генных частот в популяция человека. Популяционные исследования по маркерной ДНК. Мини- и микросателлиты. Определение степени родства и расселения популяций человека.
|
Генеалогический метод
|
Составление и анализ родословных. Возможности метода: определение типа наследования признака, генотипа членов семьи, риска развития генетической патологии в потомстве пробанда. Особенности родословных для основных типов наследования. Ограничения метода.
|
Методы моделирования
|
Экспериментальное моделирования генетических патологий человека in vitro, на модельных линиях животных, в т.ч. генно-модифицированных. Математическое моюелирование. Принципы экстраполяции полученных результатов на человека.
|
Клонирование человека
|
Репродуктивное и терапевтическое клонирование. Возможности и медицинское значение терапевтического клонирования. Реконструированные эмбриональные и стволовые клетки. Перспективы.
|
ЛЕКЦИЯ № 10
|
