ВЫВОДЫ
Активизация восстановительных процессов в ишемизированных тканях достигается путем индукции в них процессов ангио/миогенеза, которые могут быть усилены применением ангиогенезстимулирующих факторов.
Созданная плазмидная конструкция ангиогенного препарата – ангиостимулин - биосовместима, нетоксична, позволяет эффективно экспрессировать ген VEGF165, и может быть использована для индукции репаративного ангиогенеза в ишемизированных тканях.
Высокоочищенная популяция CD133+ стволовых клеток костного мозга состоит из двух субпопуляций: менее зрелых CD133+/CD34-/VEGFR-2+ клеток и более дифференцированных CD133+/CD34+/VEGFR-2+ клеток, причем субпопуляция CD133+/CD34-/VEGFR-2+ клеток обладает более высоким потенциалом дифференцировки в направлении неоангиогенеза.
Клетки CD133+ обладают более выраженной ангиогенной активностью по сравнению с CD34+, и поэтому именно эти клетки должны использоваться для стимуляции ангиогенеза при лечении ишемической болезни сердца и хронической ишемии нижних конечностей.
Препарат «ангиостимулин» улучшает перфузию миокарда в наиболее пораженных ишемией сегментах и этот эффект сохраняется не менее года.
При сравнительной оценке эффективности способов введения аутологичных костномозговых клеток-предшественников CD133+ для стимуляции регенеративных процессов в миокарде, показано что при интрамиокардиальном введении отмечается достоверное улучшение перфузии в леченных сегментах с исходно умеренным и значительным снижением перфузии. При интракоронарном способе введения достоверных изменений показателей перфузии получено не было.
Как при артериальном, так и при внутримышечном введении аутологичных клеток-предшественников CD133+ или гена VEGF165 зарегистрировано образование новой сосудистой сети при лечении ХИНК.
После аутотрансплантации клеток-предшественников CD133+ достоверно улучшалось качество жизни больных ИБС и ХИНК.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
Исходя из результатов проведенных исследований представляется целесообразным
применение внутримышечного введения генного препарата VEGF165 (ангиостимулина) при ишемии миокарда и хронической ишемии нижних конечностей (с учетом критериев включения и исключения пациентов).
Использование аутологичных костномозговых клеток-предшественников CD133+ можно рекомендовать для лечения сердечной недостаточности в сочетании с хирургическими методами, при этом наиболее эффективным является метод изолированного интрамиокардиального введения.
При лечении ХИНК можно рекомендовать как внутриартериальное, так и внутримышечное введение аутологичных клеток-предшественников CD133+ или ангиостимулина (гена VEGF165).
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Бокерия Л.А., Еремеева М.В.Современное состояние и перспективы использования ангиогенеза в лечении ишемической болезни сердца. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия, 2000, №2, 57-61.
Еремеева М. В., Голухова Е.З. Факторы ангиогенеза при ишемии. Стимуляция неоангиогенеза в миокарде. Лекции по кардиологии, в 3-х томах, под ред. Бокерия Л.А. и Голуховой Е.З., изд. НЦССХ им. А.Н.Бакулева, Москва, 2001, с.161-170.
Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Еремеева М. В., Киселев С.Л. Стимуляция неоангиогенеза при ишемии миокарда. Первый этап доклинических испытаний плазмидной ДНК VEGF. Пятая ежегодная сессия Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева. Бюллетень НЦССХ им Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». 2001, №3, стр. 136.
Бокерия Л.А., Еремеева М.В., Э.С. Полякова. Разработка клинико-диагностических критериев отбора больных ИБС для применения терапевтического ангиогенеза. Седьмой всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. Бюллетень НЦССХ им Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». 2001, №3, стр.231.
Бокерия Л.А., Еремеева М.В., Полякова Э.С., Серов Р.А. Про- и антиангиогенные факторы при ишемической болезни сердца в зависимости от степени выраженности атеросклероза. VI ежегодная сессия НЦССХ им. А.Н. Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых. Бюллетень НЦССХ им Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». 2002, №3, стр.161.
. Eremeeva M., Golukhova E., Alshibaya M., Berishvili I., Bockeria L. Angiogenic factors production stimulated by different methods of myocardial revascularisation. 8-th International Local Drug Delivery meeting and cardiovascular course on Radiation and molecular strategies, Geneva, Switzerland, 2002, p.18.
Eremeeva M.V., Golukhova E.Z., Bockeria L.A. Endogenous angiogenesis activation in ischemic heart disease patients: different methods of myocardial revascularization of strategies for therapeutic angiogenesis. In book “Angiogenesis bench to bedside”, 2003, Medical and Engineering Publishers Inc., pp.275-292.
Л.А. Бокерия, М.В. Еремеева, Э.С. Полякова, Т.Т. Какучая, М.А. Лукашкин. Прогностическая значимость определения уровня pro-ANP и pro-BNP для оценки степени сердечной недостаточности и эффективности терапевтического ангиогенеза. VII ежегодная сессия НЦССХ им. А.Н. Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых. Бюллетень НЦССХ им Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». 2003, №3, стр.161.
Л.А.Бокерия, Е.З.Голухова, И.П.Асланиди, М.В.Еремеева, В.Ю.Мерзляков, И.И.Беришвили, А.Ф.Клюева, Т.Т. Какучая, Э.С. Полякова, М.А.Лукашкин. Экспериментальное и клиническое исследование препаратов на основе генов ангиогенных факторов (VEGF и bFGF человека) при ишемии. VII ежегодная сессия НЦССХ им. А.Н. Бакулева с Всероссийской конференции молодых ученых. Бюллетень НЦССХ им Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». 2003, стр.161.
Eremeeva M., Bockeria L., Golukhova E., Kiselev S.L., Polyakova E., Lukashkin M. A. Different methods of revascularization combined with intramyocardial VEGF gene transfer administration in IHD patients. International Journal of Medical Implants and Devices, Vol. l, No l, 2003 Medical and Engineering Publishers, Inc, USA, pp 100-155.
Eremeeva M., Bockeria L., Golukhova E., Kiselev S.L., Polyakova E., Lukashkin M. A. Intramyocardial VEGF gene administration in IHD patients during different methods of surgical revascularisation. Angiogenesis: Novel basic science insights and human therapy. Keystone symposia 2004 abstract book, p.12.
Л.А.Бокерия, М.В.Еремеева, Э.С.Полякова. Диагностика сердечной недостаточности с помощью определения концентраций предшественников натрийуретических пептидов в плазме крови больных ИБС. Девятый всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. Бюллетень НЦССХ им Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». Москва. Ноябрь 2003, стр.326.
Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Асланиди И.П., Еремеева М.В., Мерзляков В.Ю., Беришвили И.И., Клюева А.Ф., Какучая Т.Т., Полякова Э. С., Лукашкин М.А. Первые результаты клинического применения терапевтического ангиогенеза с использованием гена VEGF165 человека. Девятый всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. Бюллетень НЦССХ им Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». 2003, № 11, стр.326.
Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Еремеева М.В., Полякова Э.С. Использование предшественников натрийуретических пептидов в диагностике сердечной недостаточности ишемической этиологии до и после операции аортокоронарного шунтирования. Бюллетень НЦССХ им Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания. Креативная кардиология. Новые технологии в диагностике и лечении заболеваний сердца» 2004, т. 5, № 3, стр.156-161.
Бокерия Л.А., Георгиев Г.П., Голухова Е.З., Еремеева М.В., Гнучев Н.В., Киселев С.Л., Лагарькова М.А., Ким А.И., Асланиди И.П., Вахромеева М.Н., Какучая Т.Т., Полякова Э.С., Лукашкин М.А., Волковская И.В., Демидова О.А.. Возможности использования генных и клеточных технологий для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Бюллетень НЦССХ им Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания. Креативная кардиология. Новые технологии в диагностике и лечении заболеваний сердца». 2004, № 3, стр.19-38.
Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Джитава Т.Г., Чеботарева, Еремеева М.В.. Некоторые особенности клинического течения, диагностики и реваскуляризации миокарда у больных ишемической болезнью сердца, страдающих сахарным диабетом. Бюллетень НЦССХ им Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания. Креативная кардиология. Новые технологии в диагностике и лечении заболеваний сердца». 2004, № 3, стр. 89-96.
Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Еремеева М.В. с соавт. Первый опыт клинического применения терапевтического ангиогенеза с использованием гена VEGF165 человека. Бюллетень НЦССХ им Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания. Креативная кардиология. Новые технологии в диагностике и лечении заболеваний сердца». 2004, №4, стр. 134 -142.
Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Еремеева М.В. и соавт. Новые подходы к лечению ишемической болезни сердца: терапевтический ангиогенез в сочетании с хирургической реваскуляризацией миокарда. Терапевтический архив, 2004, т. 76, №6, с.25-30.
Бокерия Л.А., Георгиев Г.П., Голухова Е.З., Еремеева М.В. и соавт. Генные и клеточные технологии при лечении сердечно-сосудистых заболеваний (опыт НЦ ССХ им А. Н. Бакулева). Сердечно-сосудистые заболевания: проблемы трансплантологии. 2004, т.5, №7, стр. 70-91.
Bockeria L.A., Golukhova E.Z., Eremeeva M.V., I.I. Berishvili. Gene and cell therapy: alternative approach for myocardial revascularization. Proceedings of the 6th International Congress on Coronary Artery Disease 2005, Istanbul, Turkey, 29 oct.-1 nov. 2005, p.383-386.
Бокерия Л.А., Глянцев С.П., Серов Р.А., Еремеева М.В. и соавт.От открытия клетки к ее лечению (к 165-летию учения о клетке), часть 1 . Клиническая физиология кровообращения, 2005, №1, стр.14-23.
Бокерия Л.А., Глянцев С.П., Серов Р.А., Еремеева М.В. и соавт. От открытия клетки к ее лечению, ч. 2, Клиническая физиология кровообращения, 2005, №2, стр.19-29.
Бокерия Л.А., Глянцев С.П., Серов Р.А., Еремеева М.В. с соавт. От открытия клетки к ее лечению, ч. 3, Клиническая физиология кровообращения, 2005, №3, стр.5-12.
Бокерия Л.А., Муратов Р.М., Беридзе И.З., Асланиди И.П., Никитина Т.Г.,. Еремеева М.В., Волковская И.В. Новый подход к хирургическому лечению клапанной и дилатационной кардиомиопатии. Сердечно-сосудистые заболевания: клапанная патология сердца, 2005, т.6, № 6, стр.9-13.
M. Eremeeva, E. Golukhova, L. Bockeria, I. Volkovskaya, N. Chigogidze et al.Cell therapy by mesenchymal stem cells (CD133+) in advanced coronary artery disease and dilative cardiomyopathy: clinical experience. The J. of cardiovascular surgery, v.46, suppl. 1, №3, June 2005, p.120., 15-th Word Congress WSCTS, Vilnius, June 19-23 2005.
Бокерия Л.А., Голухова Е.З., Еремеева М.В. и соавт. Первые результаты терапевтического ангиогенеза у пациентов с ишемической болезнью сердца с использованием гена VEGF165 человека. Клеточные технологии в биологии и медицине, 2005, №3, стр.123-131.
Bockeria L., Golukhova E., Eremeeva M.et al. Experimental rationale and the first experience of therapeutic angiogenesis using VEGF165 gene in patients with ischemic heart disease. The J. of cardiovascular surgery, v.46, suppl. 1, №3, june 2005, p.47, 15-th Word Congress WSCTS,Vilnius, june 19-23 2005.
Eremeeva M.V., Golukhova E.Z., Volkovskaya I.V., Chigogidze N.A., Aslanidi I.P., Vachromeeva M.N., Svobodov A.A., Bockeria L.A.. Stem cells (CD133+) therapy in advanced coronary artery disease and dilative cardiomyopathy: clinical experience. 12-th International Local Drug Delivary meeting and cardiovascular course on Revascularization & molecular strategies, feb. 2-4, 2006, p.102.
Бокерия Л.А., Спиридонов А.А., Еремеева М.В., Аракелян В.С., Демидова О.А. Первый опыт комбинированного лечения хронической ишемии нижних конечностей с использованием стимуляторов неоангиогенеза. Сердечно-сосудистые заболевания: ангиология и сосудистая хирургия, 2006, т. 7, №4, стр. 73-80.
Бокерия Л.А., Демидова О.А., В. Аракелян В.С., Еремеева М.В.. Опыт лечения хронической ишемии нижних конечностей с помощью генного препарата сосудисто-эндотелиального фактора роста VEGF165 – ангиостимулина. Сердечно-сосудистые заболевания: ангиология и сосудистая хирургия, 2006, т. 7, №1, стр. 74-81.
Golukhova E.Z., Bockeria L.A., Eremeeva M.V. et al.Clinical application of mesenchymal stem cells (CD 133+) in patients with advanced coronary artery disease and dilative cardiomyopathy. Europace suppl., v. 8, supl.1, june 2006, 15-th World Congress in Cardiac Electrophysiology and Cardiac Techniques, june 14-17, 2006, Nice, France.
Golukhova E.Z., Bockeria L.A., Eremeeva M.V. et al.First experience of therapeutic angiogenesis using VEGF165 gene in patients with ischemic heart disease and its experimental rationale. Europace supplements, v. 8, supl.1, june 2006, 15-th World Congress in Cardiac Electrophysiology and Cardiac Techniques, june 14-17, 2006, Nice, France.
Golukhova E.Z., Bockeria L.A., M.V. Eremeeva et al.VEGF165 gene in therapy the treatment of patients with ischemic heart disease. 16-th World Congress of cardio-thoracic surgeons, 2006, Ottawa, Canada, p.82. .
Golukhova E.Z., Bockeria L.A.., Eremeeva М.В. et al. Mesenchymal stem cells (CD133+) in the treatment of patients with advanced coronary artery disease and dilative cardiomyopathy: results of the pilot study. 16-th World Congress of cardio-thoracic surgeons, 2006, Ottawa, Canada, p.83.
Еремеева М.В., Голухова Е.З., Чигогидзе Н.А. и соавт. Генная и клеточная терапия для стимуляции ангио/миогенеза при сердечно-сосудистых заболеваниях. Поиск наиболее безопасных, но эффективных подходов. Ежегодная сессия НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева. Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания», 2006, №3, стр. 215
Еремеева М.В., Голухова Е.З., Чигогидзе Н.А. и соавт.Лечение сердечно-сосудистых заболеваний и терапевтический ангио/миогенез. Поиск наиболее безопасных, но эффективных подходов. Всероссийский XII съезд кардиохирургов. Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». 2006, №5, стр.266.
Бокерия Л.А., Еремеева М.В., Голухова Е.З., Ким А.И. и соавт.Клеточные и генные технологии в кардиохирургии. Поиск наиболее безопасных, но эффективных подходов. Всероссийская научно-практическая конференция и выставочная экспозиция «Высокие медицинские технологии», 25-26 сентября 2007 года, стр.114.
Бокерия Л.А., Еремеева М.В., Серов Р.А., Чудиновских Ю.А. Резидентные стволовые клетки миокарда: роль в клеточном гомеостазе миокарда и потенциально возможные направления их применения в лечении сердечной недостаточности. Всероссийский XIII съезд кардиохирургов. Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». 2007, №6, с. 297.
Бокерия Л.А., Голухова Е.З, Чигогидзе Н.А., Асланиди И.П., Еремеева М.В., Никитина Т.Г., Какучая Т.Т., Шурупова И.В., Волковская И.В., Свободов А.В. Результаты клинических исследований с использованием клеточных технологий в лечении пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Всероссийский XIII съезд кардиохирургов. Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». 2007, №6, с. 296.
Бокерия Л.А., Демидова О.А., Еремеева М.В., Аракелян В.С.Использование стимуляторов ангиогенеза в лечении хронической ишемии нижних конечностей. Всероссийский XIII съезд кардиохирургов. Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». 2007, №6, с. 296.
L. Bockeria., M. Eremeeva, T. Suchacheva, J. Chudinovskikh.Resident human cardiac stem cells: role in cardiac cellular homeostasis and in different heart diseases. Baltic Summer School 2008: Genetic and clinical aspects of arrhythmias. Abstract book.
Бокерия Л.А., Еремеева М.В., Серов Р.А., Чудиновских Ю.А. Резидентные стволовые клетки миокарда: роль в клеточном гомеостазе миокарда и потенциально возможные направления их применения в лечении сердечной недостаточности. Всероссийский XIV съезд кардиохирургов. Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». 2008, стр.290.
Еремеева М.В. Возможности применения стволовых клеток и клеток-предшественников для стимуляции реваскуляризации и регенерации органов. Вестник трансплантологии и искусственных органов, октябрь 2009, принята к печати.
|
