Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «вектор» Информационный мониторинг эпидемиологической ситуации по оови в мире и России Бюллетень №5
Скачать 0.84 Mb.
|
Реферат: Вирус Ласса (LASV) является возбудителем лихорадки Ласса и вызывает несколько сотен тысяч случаев инфицирования и тысячи смертельных случаев ежегодно в Западной Африке. LASV и непатогенный вирус Мопейя (MOPV) оба являются переносимыми грызунами африканскими аренавирусами. Живой аттенуированный реассортант MOPV и LASV, обозначенный ML29, защищает грызунов и приматов от заражения LASV и представляется более аттенуированным, чем MOPV. Чтобы получить лучшее представление о вызываемой LASV патологии и механизме аттенуации, мы провели профилирование экспрессии генов в человеческих мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), подвергшихся воздействию LASV и вакцины-кандидата ML29. МКПК от здоровых испытуемых подверглись воздействию либо LASV, либо ML29. Хотя большинство МКПК не позволяют вирусу реплицироваться, они остаются восприимчивыми к передаче сигнала вирусными частицами. Была экстрагирована общая РНК, и была оценена глобальная экспрессия генов в течение первых 24 часов с использованием микрочипов высокой плотности. Результаты оценивались с помощью ОТ-ПЦР, проточной цитометрии и ELISA. LASV и ML29 индуцировали дифференциальную экспрессию стимулированных интерфероном генов (ISG), а также генов, участвующих в путях апоптоза, NF-kB сигнализации и свертывания. Эти гены, в конечном итоге, могли бы служить в качестве биомаркеров для предсказания исхода болезни. Заметная дифференциальная экспрессия тромбомодулина, ключевого регулятора воспаления и свертывания, позволяет предположить его причастность к сосудистым нарушениям и смертности при лихорадке Ласса.
Реферат: Аренавирусы могут вызывать у человека смертельные геморрагические лихорадки (ГЛ), при которых вакцины и методы лечения крайне ограничены. Группы аренавирусов как Нового Света (НС), так и Старого Света (СС) включают патогены, вызывающие ГЛ. Хотя эти две группы имеют много общего, имеются существенные различия с точки зрения патогенности и молекулярных механизмов заражения вирусом. Эти близкородственные патогены имеют много общих характеристик, включая структуру генома, сборку вируса, выбор естественного хозяина и способность вмешиваться в сигнализацию врожденной иммунной системы. Однако вирусы НС и СС, по-видимому, используют различные рецепторы для вхождения в клетку, а также различные механизмы интернализации вируса. Общие различия в признаках и симптомах заболевания и очагах патологии у пациентов, инфицированных аренавирусами НС или СС, также отмечаются и обсуждаются в данной работе. В то время как вирус Ласса СС (LASV) и Хунин НС (JUNV) могут вызывать разрыв сосудистого эндотелия, что является важным патологической характеристикой ГЛ, иммунные реакции на эти родственные патогены выглядят совершенно различными. В то время как заражение LASV приводит к общей генерализованной иммунной супрессии, у пациентов, инфицированных JUNV, видимо, развивается цитокиновый шторм. Кроме того, тип иммунного ответа, необходимый для выздоровления и клиренса вируса, для инфекций, вызываемых вирусами НС или СС, различен. Эти различия могут быть настолько важными, что позволяют вирусам избежать обнаружения иммунной системой. Понимание этих различий поможет при разработке новых вакцин и терапевтических стратегий в борьбе со смертельными вирусными геморрагическими лихорадками.
Реферат: Ранее мы сообщали об оптимизации лесов для противовирусных препаратов, содержащих бензимидазол и родственные ему гетероциклы, обладающие активностью против различных аренавирусов. Эти ряды соединений были обнаружены в ходе кампании ВПС библиотеки, содержащей 400.000 малых молекул, с использованием псевдотипов на основе лентивируса, инкорпорированных с гликопротеином оболочки вируса Ласса (LASV GP). Этот скрининг также выявил альтернативную серию очень мощных ингибиторов аренавирусов на основе ацилгидразоновых лесов. Последующий SAR-анализ этой серии химических соединений включал разнообразные замены во всей химической основе наряду с оценкой предпочтительной стереохимии. Эти исследования привели к открытию оптимизированного аналога (ST-161), обладающего противовирусной активностью в отношении вируса Ласса. Дополнительная информация. BioDrugs DOI 10.1007/s40259-013-0046-1 Обзорная статья в переводе: Новые цели и новые подходы к профилактике и лечению лихорадки Эбола Emerging Targets and Novel Approaches to Ebola Virus Prophylaxis and Treatment Jin Huk Choi • Maria A. Croyle Springer International Publishing Switzerland 2013 J. H. Choi, M. A. Croyle (  )Division of Pharmaceutics, The University of Texas at Austin, College of Pharmacy, PHR 4.214D, 2409 W. University Ave., 1 University Station #A1920, Austin, TX 78712-1074, USA e-mail: macroyle@austin.utexas.edu M. A. Croyle Institute of Cellular and Molecular Biology, The University of Texas at Austin, Austin, TX 78712, USA Реферат Вирус Эбола представляет собой высоковирулентный патоген, вызывающий тяжелую геморрагическую лихорадку с высоким уровнем летальности у людей и нечеловекообразных приматов (НЧП). Несмотря на то, что безопасные и эффективные вакцины или другие лекарственные средства, блокирующие инфекцию, вызываемую вирусом Эбола, в настоящее время отсутствуют, были предприняты значительные усилия для выявления нескольких перспективных кандидатов для лечения и профилактики геморрагической лихорадки Эбола. Среди них векторы на основе рекомбинантного аденовируса были идентифицированы как мощные вакцины-кандидаты, причем некоторые из них обеспечивают защиту от вируса как до воздействия, так и после него. Недавно Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило применение нового исследуемого препарата (IND), и были начаты клинические испытания фазы I двух низкомолекулярных терапевтических средств: антисмысловых фосфородиамидат морфолино олигомеров (ФМО: AVI-6002, AVI-6003) и липидных наночастиц/малых интерферирующих РНК (LNP/siRNA: TKM- Ebola). Эти потенциальные альтернативы вакцинам на основе векторов требуют нескольких доз для достижения терапевтического эффекта, который не является идеальным в отношении следования пациента рекомендациям врача и сценариев вспышек. Эти проблемы стимулировали поиски более совершенных стратегий вакцинации и лечения. В данной статье мы обобщаем последние достижения в области создания вакцин или постконтактных терапевтических средств для предотвращения геморрагической лихорадки Эбола. Также обсуждается полезность новых фармацевтических подходов к усовершенствованию и преодолению барьеров, связанных с наиболее перспективными платформами для создания терапевтических средств. 1 Введение: Биология и патогенез вируса Эбола Вирус Эбола представляет собой вирус с отрицательной нитью РНК, относящийся к семейству Filoviridae, который вызывает тяжелую, часто смертельную вирусную геморрагическую лихорадку у человека и нечеловекообразных приматов (НЧП). [1]. Геном одноцепочечной, отрицательно-смысловой РНК длиной 18,9 т.п.н. кодирует семь структурных белков и два неструктурных белков, как показано на Рис. 1a. Нуклеопротеин (NP) является важным компонентом нуклеокапсида, который тесно связан с вирусным геномом. Вместе с вирионным белком (VP)-30 и VP35 и РНК-зависимой РНК-полимеразой (L), он образует рибонуклеопротеиновый (RNP) комплекс, отвечающий за транскрипцию и репликацию вируса (Рис. 1b) [2–4]. Матричные белки VP40 и VP24, связанные с RNP-комплексом и внутренней поверхностью оболочки вируса, соответственно, также участвуют в образовании нуклеокапсида. Они также играют роль в почковании и сборке вируса, а также определении круга хозяев [5–10]. Вирусная частица заключается в двуслойную липидную оболочку, образующуюся из мембраны клетки-хозяина во время процесса почкования (Рис. 1b).  Рис. 1 Вирус Эбола. a Схематическое представление генома вируса Эбола Заир (EBOV). Несегментированный геном с отрицательной нитью РНК содержит семь структурных белков [нуклеопротеин (NP), вирионный белок (VP)-24, VP30, VP35, VP40, L, GP] и два неструктурных белка [секретируемый GP (sGP) и мелкий растворимый sGP (ssGP) не показаны]. b Конфигурация частицы вируса Эбола. Во время репликации NP, VP30, VP35, VP24 и белок L образуют рибонуклеопротеиновый (RNP) комплекс с вирусной геномной РНК. Палочковидный вирус имеет диаметр 80 нм. Длина вириона, в пределах от 1028 до 1978 нм, диктуется количеством и длиной геномов, заключаемых в один вирусный капсид в процессе репликации и сборки Гликопротеин вируса Эбола (GP), распределенный по всей вирусной оболочке в виде тримерных шипов, состоит из двух фрагментов; внеклеточного белка (GP1) и белка, заякоренного в мембране (GP2). Они удерживаются вместе с посредством дисульфидных связей [11–14]. Предпочтительное связывание вируса Эбола с эндотелиальными и моноцитарными клетками опосредовано состоящей из 17 аминокислот последовательностью в области GP1, которая напоминает иммуносупрессивный мотив, присутствующий в нескольких оболочечных белках ретровирусов человека и животных [15–21]. Считается, что взаимодействие этой пептидной последовательности с клетками-мишенями играет ключевую роль в апоптозе и иммунопатологии инфекции Эбола [22]. В результате протеолиза белка-предшественника (pre-sGP) под действием фурина образуется гомодимер неструктурный секреторный гликопротеин (sGP) и более мелкий Δ-пептид. sGP имеет общие нейтрализующие эпитопы с тримерным шипом GP1,2 оболочки и высвобождается из клеток в большом количестве в начале инфекции [23–25]. Это позволяет предположить, что он может служить приманкой, создаваемой вирусом для связывания с циркулирующими нейтрализующими антителами (NAB). Дополнительные исследования по оценке функции Δ-пептида подтвердили, что он играет определенную роль в процессе вхождения вируса и предотвращает суперинфекцию клеточных мишеней. Он также предотвращает захват зрелого вириона в эндоплазматическом ретикулуме [26]. Недавно был открыт третий продукт гена GP, более мелкий, растворимый секретируемый гликопротеин (ssGP). Хотя его роль в инфекции Эбола в настоящее время неясна, его свойства весьма отличаются от свойств sGP и Δ-пептида [27]. Инфицирование вирусом Эбола у человека обычно происходит при непосредственном контакте со слизистыми оболочками, ссадинами на коже или зараженными иглами [28]. Антигенпрезентирующие клетки (АРС) - макрофаги и дендритные клетки (ДК), расположенные в месте инфицирования, - являются основными мишенями при репликации Эбола. Несмотря на то, что вирус проникает в незрелые ДК через типичный лектин C-типа (DC-SIGN) или другие рецепторы распознавания образов, клетки становятся функционально дерегулированными и не могут экспрессировать костимулирующие молекулы или стимулировать лимфоциты, а именно наивные T-клетки [29, 30]. Вероятнее всего, VP24 и VP35 играют ключевую роль в препятствовании реагированию ДК на инфекцию, поскольку они блокируют антивирусную реакцию интерферона (IFN) типа 1 в инфицированных клетках-мишенях, мешая накоплению в ядре трансдьюсера сигнала и активатора 1 (STAT1) и противодействуя активности интерферон- регулирующего фактора (IRF)-3 и IRF-7 [31, 32]. Этот эффект усиливается под действием VP24, поскольку он также блокирует путь р38 митоген-активированной протеинкиназы (MAP) в Янус-киназа (JAK)-STAT-независимой манере, а также под действием VP35, так как он препятствует активации протеинкиназы, зависимой от двухцепочечной РНК, необходимой для продукции IFN [33–35]. Невосприимчивость ДК к инфекции Эбола, скорее всего, способствует массовому апоптозу лимфоцитов, обычно наблюдаемому в клинических случаях инфекции у людей [36]. Инфицирование вирусом Эбола моноцитов и макрофагов приводит к высвобождению огромных количеств провоспалительных цитокинов и хемокинов, включая интерлейкин (IL)-1b, IL-2, IL-6, IL-8 и IL-10, фактор некроза опухоли (TNF)-α; моноцитарный хемоаттрактантный белок (MCP)-1; регулятор активности нормальной экспрессии и секреции Т-клеток (RANTES) и активные формы азота и кислорода (RNS и ROS, соответственно) [37–39]. Этот «цитокиновый шторм» привлекает дополнительные APC к месту инфицирования, увеличивая количество клеток-хозяев для поддержания репликации вируса. Он также вносит вклад в патогенез на поздней стадии заболевания, повышая проницаемость эндотелия и протечку сосудов, что, в свою очередь, способствует быстрому распространению инфицированных APC через систему кровообращения, позволяя вирусу Эбола проникнуть во вторичные лимфоидные органы, легкие, печень и другие дополнительные места репликации вируса (Рис. 2) [40–43].  Рис. 2 Патогенез лихорадки Эбола. Вирус Эбола инфицирует различные клетки-мишени (эндотелиальные клетки, фибробласты, гепатоциты и клетки коры надпочечников), а также макрофаги, моноциты и дендритные клетки. В то время как инфицированные дендритные клетки оказываются неспособными активировать наивные Т-клетки для борьбы с инфекцией, инфицированные макрофаги и моноциты выделяют большое количество цитокинов и хемокинов во время «цитокинового шторма». Этот цитокиновый шторм поддерживает репликацию и распространение вируса, поскольку в результате к месту инфекции привлекаются новые клетки-хозяева (наивные антигенпрезентирующие клетки). Избыточные цитокины и тканевые факторы, выделяемые макрофагами, также вмешиваются в каскад коагуляции и повышают проницаемость эндотелия, что приводит к протечке сосудов, кровотечениям и появлению заметной макулопапулезной сыпи. Повторяющиеся циклы быстрой репликации вируса в паренхиматозных клетках окончательно подавляют разрегулированный иммунный ответ и приводят к серьезному повреждению тканей, некрозу, септическому шоку, полиорганной недостаточности и в конечном итоге к смерти. За последние 35 лет было зарегистрировано большое количество вспышек лихорадки Эбола [44]. Вирус Эбола был впервые выявлен во время двух почти одновременных вспышек заболевания в Центральной Африке в 1976 году, вызванных двумя различными видами с уровнями смертности, достигающими 90%: вирус Эбола Заир (EBOV) и вирус Эбола Судан (SUDV). С того времени были выявлены дополнительные виды: Рестон (RESTV), вирус Эбола леса Тай (TAFV) и Бундибуджио (BDBV) [45]. RESTV, выделенный в 1989 году от макак циномолгусов, завезенных в США из Филиппин, является единственным видом, который не был связан с заболеванием человека [46–48]. Хотя случаи инфицирования вирусом Эбола ограничивались, главным образом, Африкой, число вспышек и связанных с ними смертельных случаев со временем постепенно увеличивалось. Все это, в сочетании с документальными отчетами о том, что вирус Эбола может передаваться между видами в результате аэрозолирования вирусных частиц [49, 50], привело к возникновению опасений по поводу его возможного использования в качестве биологического оружия, сделало вирус Приоритетным патогеном Категории A Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) и ограничило проведение экспериментов с использованием всех видов Эбола лабораториями с уровнем биобезопасности (BSL)-4 [50–52]. Появлению симптомов, вызываемых вирусом геморрагической лихорадки Эбола, обычно предшествует 2 -21-дневный инкубационный период. Первоначально они проявляются как неспецифические гриппоподобные симптомы (недомогание, озноб, лихорадка) и быстро развиваются до сильной тошноты, диареи, одышки, гипотонии, кровотечения и комы [53]. Повреждение сосудов вследствие поражения эндотелиальных клеток, некроз гепатоцитов в результате репликации вируса, нарушения свертывания крови и неконтролируемая секреция цитокинов/хемокинов инфицированными моноцитами и макрофагами способствуют развитию индуцированного EBOV геморрагического шока и возможной смерти больного (Рис. 2) [36, 51, 54]. Хотя вирус Эбола находится в центре внимания многих передовых, скоординированных, междисциплинарных исследовательских программ по всему миру, в настоящее время нет эффективных вакцин или лекарственных средств для борьбы с этим смертельным патогеном для использования у человека. Однако эти усилия ускорили выявление многих новых молекулярных мишеней и перспективных препаратов-кандидатов, проходящих в настоящее время в доклинические испытания. |
Похожие:
 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «вектор»... Геморрагическая лихорадка Эбола в Юго-Западной Африке (Ситуация на 21. 04. 2014 года) | | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «вектор»... Сообщение от президента Медицинского отделения Техасского университета 23 марта 2013 года |
| Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «вектор»... Двадцать четыре (24) пациента в настоящее время находятся в Центрах лечения evd: Конакри (6), Guéckédou (9), Telimele (3) и Boffa... | | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «вектор»... Оперативная информация о болезни, вызванной вирусом Эбола (бввэ) в Западной Африке на сайте воз |
| Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «вектор»... Каскадная регуляция экспрессии генов вируса осповакцины модулируется многоступенчатыми промоторами. Yang Z, Maruri-Avidal L, Sisler... | | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «вектор»... Заявление воз по итогам совещания Комитета Международных медико-санитарных правил по чрезвычайной ситуации в отношении вспышки Эболы... |
| Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «вектор»... Компания Bavarian Nordic получает разрешение на продажу оспенной вакцины imvanex в Европе (Bavarian Nordic Receives European Marketing... | | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «вектор»... Эбола (бввэ), 171 из которых закончился смертельным исходом. Со времени последней сводки от 9 мая 2014 г произошло 5 новых случаев... |
| Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «вектор»... Юго-Восточной Гвинеи (районы Гуэкеду, Масента и Киссидугу). Семеро заболевших в настоящее время проходят лечение в изоляторах района... | | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «вектор»... «Ликвидация оспы: уничтожение запасов вируса натуральной оспы». В подготовленном к сессии докладе Секретариата воз2 представлена... |
| Получение антигенов и использование их для разработки средств диагностики... Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении науки Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор»... |  | 29 марта 2012 года Дата введения Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор"; Федеральным казенным учреждением здравоохранения "Противочумный... |
| Информационный бюллетень №15 (конкурсы, гранты, конференции) Ноябрь 2006 Содержание: «Горящие» Центрально-черноземный региональный информационный центр научно-технологического сотрудничества с ес | | Информационный бюллетень №10. (конкурсы, гранты, конференции) Июнь... Центрально-черноземный региональный информационный центр по научно-технологическому сотрудничеству с ес |
| Информационный бюллетень №13. (конкурсы, гранты, конференции) Сентябрь... Центрально-черноземный региональный информационный центр по научно-технологическому сотрудничеству с ес | | Информационный бюллетень №7. (конкурсы, гранты, конференции) Апрель... Центрально-черноземный региональный информационный центр по научно-технологическому сотрудничеству с ес |
