Молекулярно-генетическая природа первичных гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов в россии

1 2 3 4 97 п.н. – mut; 101 п.н. - N 82 п.н. – mut; 81 п.н. - N 70 п.н. – mut; 69 п.н. - N Рис. 2. Использование мультиплексной ПЦР для выявления наиболее частых мутаций гена UNC13D. Примечание: Дорожка 1 и 4 - мутация с.1828insA в гетерозиготном состоянии; Дорожка 2 – мутация c.3037insG в гетерозиготном состоянии; Дорожка 3 – мутация c.2346_2349del в гетерозиготном состоянии Исследование гаплотипов хромосом, несущих мутации c.3037insG и c.2346-2349del При исследовании кодирующей последовательности гена UNC13D выявлены две наиболее часто повторяющиеся мутации (делеция c.2346_2349del - на четырех хромосомах в семьях GL1, 5, 19 и 33, инсерция c.3037insG – в четырех семьях GL1, 2, 4, 17, на пяти хромосомах). Для семьи GL33 не удалось получить образцы крови родителей больного ребенка, поэтому эту семью исключили из дальнейшего исследования. Все эти семьи прибыли из различных регионов России: GL1 - Свердловская область, GL2 - Ханты-Мансийский автономный округ, GL4 - Кемеровская область, GL5 - Новгородская область, GL17 - Башкортостан, GL19 - Брянская область, GL33 - Ярославская область. Было предположено, что высокая доля данных мутаций может объясняться, так называемым «эффектом основателя». Для исследования гаплотипа основателя выбраны восемь микросателлитных повторов на хромосоме 17q25, расположенных в области размером 7,4 млн.п.н. (9,2 сМ), содержащей исследуемый ген. Для определения гаплотипов хромосом, несущих мутации, проведено исследование образцов ДНК больных детей, их родителей и здоровых сибсов. Полные гаплотипы всех хромосом с мутациями указаны в табл. 2 и 3. В семье GL17 выявлено одно рекомбинационное событие на хромосоме, несущей мутацию c.3037insG. Табл. 2 Гаплотипы хромосом с мутацией c.3037insG по восьми микросателлитным локусам Маркер D17S 1831 D17S 1352 D17S 1301 D17S 1839 UNC13D D17S 1603 D17S 785 D17S 939 D17S 802 сМ 97.60 98.14 100.02 102.46 mut 102.99 103.53 105.68 106.80 GL1 5 3 2 6 mut 7 1 8 8 GL2 5 6 2 6 mut 7 3 8 7 GL4 6 3 2 6 mut 7 2 6 9 GL17.2 ? 1 2 6 mut 7 1 7 7 GL17.3 ? 5 2 6 mut 7 1 7 7 Примечание: Жирным шрифтом выделены аллели, составляющие сохранившуюся часть гаплотипа основателя Табл. 3. Гаплотипы хромосом с мутацией c.2346_2349del по восьми микросателлитным локусам Маркер D17S 1831 D17S 1352 D17S 1301 D17S 1839 UNC13D D17S 1603 D17S 785 D17S 939 D17S 802 сМ 97.60 98.14 100.02 102.46 mut 102.99 103.53 105.68 106.8 GL1 5 5 2 1 mut 2 3 9 10 GL5 3 1 5 1 mut 2 3 10 9 GL19 11 6 2 1 mut 2 3 8 7 Примечание: Жирным шрифтом выделены аллели, составляющие сохранившуюся часть гаплотипа основателя Для всех хромосом, несущих мутацию c.2346_2349del, выявлен общий гаплотип D17S1839-D17S1603-D17S785: 1-2-3. Для всех хромосом с мутацией c.3037insG также обнаружен общий гаплотип D17S1301-D17S1839-D17S1603: 2-6-7. Можно предположить, что данные гаплотипы являются сохранившимися частями гаплотипов хромосом, на которых исходно в популяции возникли эти мутации. Количественная оценка неравновесия по сцеплению и расчет возраста мутаций в данных случаях не проведены из-за небольшого числа семей с выявленными мутациями. Тем не менее, полученные результаты свидетельствуют в пользу того, что наблюдаемое распространение мутаций c.2346_2349del и c.3037insG в России происходило в результате эффекта основателя. Высокую частоту встречаемости в России FHL3 формы заболевания, по-видимому, можно объяснить распространенностью отдельных мутаций, возникшей в результате эффекта основателя. Исследование корреляции генотип-фенотип Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – генетически гетерогенное заболевание. Различные генетические дефекты приводят к формированию сходного клинического фенотипа. Несмотря на строгие диагностические критерии, индивидуальное клиническое оформление болезни подвержено существенной вариации в части выраженности симптомов и лабораторных признаков болезни, возраста клинической манифестации и ответа на терапию. Соотнесение генетического дефекта с клиническим фенотипом необходимо для оптимизации клинической и лабораторной диагностики болезни, определения индивидуального прогноза, выбора тактики терапии и консультирования семьи. В рамках настоящего исследования проведено сравнение основных клинических и лабораторных проявлений болезни, возраста манифестации, результатов иммуносупрессивной терапии, трансплантации костного мозга и исхода болезни в двух группах. Группы сравнения сформированы на основании результатов молекулярно-генетического анализа: группа 1 (FHL3) и группа 2 (FHL2, FHL4, неустановленный дефект). Дополнительный анализ выполнен в группе 1 на основании сравнения пациентов с миссенс-мутациями (5 человек) и пациентов с мутациями, приводящими к сдвигу рамки считывания (5 человек). Результаты анализа представлены в табл. 4. Кривые выживаемости представлены на рисунке 3. На основании проведенного анализа принципиальных различий в основных клинических и лабораторных проявлениях болезни и результатах терапии между выделенными группами не выявлено. Анализ клинико-генетической корреляции ограничен малым объемом выборки, биологической гетерогенностью группы 2 и неоднородностью терапии. Принципиально подтверждено, что единственным излечивающим методом терапии является аллогенная трансплантация костного мозга. Табл. 4. Клиническая характеристика группы пациентов с клиническим диагнозом первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз Данные доступны, n Все пациенты (n=26) Группа 1 (FHL3) (n=13) Группа 2 (FHL2, FHL4, XLP, FHL?) (n=13) р = Пол м:ж 26 21:5 9:4 12:1 (10:1) 4 0,3217 Возраст, месяцев медиана (разброс)1 26 8,5 (0,7-116,5) 3,7(1-116) 16,2(0,7-104) 0,7124 ЦНС-поражение, n (%) 22 18 (81) 9 (81) 9 (81) ns Гемофагоцитоз, n (%) 23 10 (43) 7(64) 3(25) 0,099 ТКМ, n (%)2 26 10 (38) 7(54) 3(23) 0,22 pOS3 26 0,11±0,09 0,29±0,13 0,07±0,07 0,43 Продолжительность жизни, месяцев, медиана (разброс)4 26 9(0,1-171) 10,2 (1,3-87,6) 7,1(0,1-171,3) 0,60

Похожие:

	Молекулярно-генетическая диагностика инвазивных чужеродных видов...		Вопросы к экзамену физика и научный метод познания Молекулярно – кинетическая теория. Основные положения молекулярно – кинетической теории. Основная задача молекулярно-кинетической...
	Рабочая программа дополнительного профессионального образования по... Молекулярно-генетическая идентификация личности по маркерам ядерной и митохондриальной ДНК		Программа по курсу География России / Природа / для 8 класса Основной учебник: Баринова И. И. География России. Природа. Из дом «Дрофа» 2001 – 2005 гг
	Лекция №7 Тема: “Элементы молекулярно-кинетической теории и Цель лекции: дать основные понятия и определения молекулярно-кинетической теории газов		Презентация урока, интерактивная доска Mimio, атлас “География: природа... Тип урока: Изучению нового материала с использованием мультимедийных и интерактивных средств обучения
	Рабочая программа курса «География России. Природа. Население. Хозяйство» В. Я. Ром, А. А. Лобжанидзе «География России. Природа. Население. Хозяйство. 8класс»		Учебник по географии России: природа и население, под редакцией О.... Учебник по географии России: природа и население, под редакцией О. А. Климановой и А. И. Алексеева
	Рабочая программа учителя географии 9 класс «География России. Природа, население, хозяйство» Рабочая программа учебного курса «География России. Природа, население, хозяйство» для параллели 8-ых классов составлена на основе...		Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... «природа», «живая природа», «неживая природа» и развивать умение их дифференцировать
	Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... «География России. Природа» составлена на основе Примерной программы для образовательных учреждений География 6-9 кл под редакцией...		Конспект №1 Цель: Познакомить с понятиями «Природа», «Живая природа»,... Муниципальное бюджетное общеобразовательное учреждение Средняя общеобразовательная школа с углубленным
	Приказ по боу «Пореченская оош» №-107-од К учебнику «География России. Природа, население, хозяйство. Крупные регионы России. Меесто и роль России в современном мире» под...		Рабочая программа Предмет: География России. Природа и население.... Учебник: География России. Природа и население. Хозяйство и географические районы. 8-9 классы
	Пояснительная записка рабочая программа учебного курса «География... Рабочая программа учебного курса «География России. Природа, население, хозяйство» для параллели 8-ых классов составлена на основе...		Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Формирование: представлений о водных ресурсах как богатстве России, первичных навыков исследовательской деятельности