Скачать 347.9 Kb.
|
Алгоритм молекулярно-генетического обследования российских FHL пациентов Схема проведенного исследования составлена с учетом частот встречаемости различных генетических форм FHL в мире. Но анализ полученных результатов показал, что в российской FHL выборке наиболее частой формой заболевания является FHL3. В табл. 5 представлено сравнение доли отдельных форм FHL в выборке российских пациентов и в мире. Мутации в гене UNC13D, приводящие к развитию FHL3, обнаружены на 23 из 52 исследованных хромосом (44% исследованных хромосом, FHL3 форма подтверждена у 38% пациентов), в то время как мутации гена PRF1, обуславливающие наиболее частую в мире FHL2 форму, - только на 2 хромосомах. Мутации в гене STX11 (FHL4 форма) обнаружены также на 2 хромосомах. Мутации в гене SH2D1A, ответственном за развитие XLP, выявлены у двух пациентов из FHL группы. Рис. 3. Кривые выживаемости FHL пациентов Примечание: А) общая выживаемость во всей группе; B) общая выживаемость в зависимости от генетического дефекта: FHL3 vs. другие и неустановленные; C) общая выживаемость в зависимости от терапии: ТКМ vs. без ТКМ. Анализ наших результатов и литературных данных свидетельствуют о том, что высокая частота отдельных генетических форм FHL в различных регионах, обусловлена распространенностью отдельных мутаций в определенных популяциях, возникшей в результате эффекта основателя. В результате проведенной работы диагноз подтвержден 14 пациентам из 26 обследованных, что составило 54%. Следовательно, у 46% пациентов в России диагноз остается не подтвержденным молекулярно-генетически. Можно предположить наличие других, еще неизвестных, локусов, ассоциированных с развитием FHL у российских пациентов. Также следует подчеркнуть, что у двух пациентов из группы с клинически поставленным диагнозом FHL обнаружены мутации в гене SH2D1A, ответственном за развитие XLP. Поэтому, учитывая возможную схожесть клинических фенотипов FHL и XLP, следует рекомендовать всем мальчикам с клиникой FHL проводить исследование генов SH2D1A и BIRC4 в случаях, когда семейный анамнез не позволяет исключить Х-сцепленный тип наследования. Предположить субварианты FHL помогают два лабораторных исследования. Это определение экспрессии белка перфорина и маркера CD107a в Т-лимфоцитах и NK-клетках. Но эти тесты доступны лишь нескольким крупным исследовательским центрам в России, поэтому большинству пациентов эти исследования не проводят. В результате проведенной нами работы создан алгоритм молекулярно-генетического исследования российских FHL пациентов (рис.4). Таблица 5. Сравнение частот различных генетических форм FHL.
Алгоритм молекулярно-генетического исследования российских FHL пациентов учитывает:
В алгоритме исследования можно выделить семь этапов:
Рис. 4. Алгоритм молекулярно-генетического исследования российских FHL пациентов.
Применение предложенного алгоритма ускорит постановку молекулярно-генетических диагнозов и поможет врачам выработать правильную тактику лечения таких пациентов (например, решить вопрос о целесообразности проведения ТКМ). ВЫВОДЫ
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ 1. N.V. Poltavets (Milovanova), M.A. Maschan, A.V.Polyakov, G.A.Novichkova, A.A.Maschan. Six new mutations in UNC13D gene in Russian patients with familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) // Europ. J. Hum. Genet. ESHG, May 2008, Barcelona, Spain. – 2008. – V.16. – suppl 2. – Р.247. 2. N.V. Poltavets (Milovanova), M.A. Maschan, A.V.Polyakov, G.A.Novichkova, A.A.Maschan. Mutations in UNC13D gene are the most frequent cause of FHL in a group of Russian patients. // Pediatric Blood & Cance. 24th annual meeting of the Histiocyte society, October 2008, Berlin, Germany. -2009. -V.53. - Issue 4.- Р.685–697. 3. M.A. Maschan, N.V. Poltavets (Milovanova), I.G. Sermyagina, V.V. Zabnenkova, I.V.Kondratenko, G.A. Novichkova, A.A.Maschan , A.V.Polyakov. RAB27 mutations not detected in russian patients with Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis(FHL) and X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP).//25th annual meeting of the Histiocyte society, September 2009, Bilbao, Spain. – 2009. - Р. 57 4. N.V. Poltavets (Milovanova), M.A. Maschan, I.G. Sermyagina, V.V. Zabnenkova, I.V.Kondratenko, G.A. Novichkova, A.A.Maschan , A.V.Polyakov. Five SH2D1A mutations on 7 chromosomes detected in russian patients with X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP) ).// 25th annual meeting of the Histiocyte society, September 2009, Bilbao, Spain. – 2009. - Р.57. 5. N.V.Poltavets (Milovanova), M.A.Maschan, I.G.Sermyagina, A.V.Polyakov, I.V.Kondratenko, A.A.Maschan , G.A.Novichkova (2009) Four SH2D1A mutations on 7 chromosomes detected in Russian patients with X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP) // Europ. J. Hum. Genet. ESHG, May 2009, Vienna, Austria. - 2009. -V.17. - suppl 2. - Р.347. 6. Полтавец Н.В. (Милованова), Масчан М.А., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Поляков А.В. (2010) Мутации в гене UNC13D – наиболее частая причина семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в группе российских больных Медицинская генетика. – 2010. – Т.9, №3. - С.26-33. 7. N.V. Poltavets (Milovanova), M.A. Maschan, A.V.Polyakov, G.A.Novichkova, A.A.Maschan (2010) STXBP2 mutations are not detected in group of Russian patients with Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) // Europ. J. Hum. Genet. ESHG, June 2010, Gothenburg, Sweden. – 2010 - V.18. – suppl.1. - Р.317. 8. Полтавец Н.В. (Милованова), Масчан М.А., Поляков А.В., Масчан А.А., Новичкова Г.А. (2010) Исследование молекулярно-генетической природы семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (FHL) в группе Российских больных // Медицинская генетика. Материалы IV Съезда Российского общества медицинских генетиков, Май 2010, Ростов-на-Дону. – 2010 - С.143. 9. Масчан М.А., Полтавец Н.В. (Милованова) (2010) Гемофагоцитарный синдром в неотложной и интенсивной терапии // Педиатрическая фармакология. – 2010. – Т. 9, №2. – С. 48-55. 10. Масчан М.А., Полтавец Н.В. (Милованова), Новичкова Г.А.(2010) Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз в клинике инфекционных болезней // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2010. – Т.56, № 2. - С. 35-40. СОКРАЩЕНИЯ HLH – гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (Hemophagocytic lymphohistiocytosis) FHL - семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis) ТКМ - трансплантации костного мозга XLP - Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (X-linked lymphoproliferative syndrome) МГНЦ РАМН –Медико-Генетический Научный Центр Российской Академии Медицинских Наук NCBI – National Center for Biotechnology Information ПЦР – полимеразная цепная реакция ПДАФ – полиморфизм длины амплифицированных фрагментов ПДРФ – полиморфизм длины рестрикционных фрагментов |
Молекулярно-генетическая диагностика инвазивных чужеродных видов... | Вопросы к экзамену физика и научный метод познания Молекулярно – кинетическая теория. Основные положения молекулярно – кинетической теории. Основная задача молекулярно-кинетической... | ||
Рабочая программа дополнительного профессионального образования по... Молекулярно-генетическая идентификация личности по маркерам ядерной и митохондриальной ДНК | Программа по курсу География России / Природа / для 8 класса Основной учебник: Баринова И. И. География России. Природа. Из дом «Дрофа» 2001 – 2005 гг | ||
Лекция №7 Тема: “Элементы молекулярно-кинетической теории и Цель лекции: дать основные понятия и определения молекулярно-кинетической теории газов | Презентация урока, интерактивная доска Mimio, атлас “География: природа... Тип урока: Изучению нового материала с использованием мультимедийных и интерактивных средств обучения | ||
Рабочая программа курса «География России. Природа. Население. Хозяйство» В. Я. Ром, А. А. Лобжанидзе «География России. Природа. Население. Хозяйство. 8класс» | Учебник по географии России: природа и население, под редакцией О.... Учебник по географии России: природа и население, под редакцией О. А. Климановой и А. И. Алексеева | ||
Рабочая программа учителя географии 9 класс «География России. Природа, население, хозяйство» Рабочая программа учебного курса «География России. Природа, население, хозяйство» для параллели 8-ых классов составлена на основе... | Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... «природа», «живая природа», «неживая природа» и развивать умение их дифференцировать | ||
Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... «География России. Природа» составлена на основе Примерной программы для образовательных учреждений География 6-9 кл под редакцией... | Конспект №1 Цель: Познакомить с понятиями «Природа», «Живая природа»,... Муниципальное бюджетное общеобразовательное учреждение Средняя общеобразовательная школа с углубленным | ||
Приказ по боу «Пореченская оош» №-107-од К учебнику «География России. Природа, население, хозяйство. Крупные регионы России. Меесто и роль России в современном мире» под... | Рабочая программа Предмет: География России. Природа и население.... Учебник: География России. Природа и население. Хозяйство и географические районы. 8-9 классы | ||
Пояснительная записка рабочая программа учебного курса «География... Рабочая программа учебного курса «География России. Природа, население, хозяйство» для параллели 8-ых классов составлена на основе... | Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Формирование: представлений о водных ресурсах как богатстве России, первичных навыков исследовательской деятельности |