Часть мужчин с различными формами патозооспермии неясного генеза (n=80) были обследованы на наличие мутаций в гене трансмембранного белка, увеличение длины СAG повтора в гене AR.
Мутации в гене CFTR (кодирует специальный трансмембранный регуляторный белок муковисцидоза) и 5Т аллельный вариант гена CFTR у мужчин с бесплодием встречаются в 1,5-2 раза чаще, чем в популяции, частота носительства для отдельных мутаций гена муковисцидоза может составлять 12% (Черных В.Б., Курило Л.Ф., 2007). Для гена андрогеновых рецепторов (AR) характерно наличие последовательности повторов CAG, количество которых может значительно варьировать (от 8 до 25). Показано, что увеличение количества CAG повторов в рецепторах (>26) снижает их активность и может приводить к нарушению сперматогенеза (Yong E.L., 2003; Ding D., 2004).
Нами были выявлены следующие мутации в гене CFTR у мужчин: delF508 и 5Т(IVS8-5T), что составило 2,5% случаев. Увеличение длины СAG повтора в гене AR выявлено у двух пациентов (2,5%) с первичным бесплодием: у пациента с азооспермией (27(СAG)) и у пациента с астенозооспермией (27(СAG)).
Результаты лечения супружеских пар с бесплодием
Все супружеские пары проходили лечение с использованием ВРТ. По показаниям применяли различные методы лечения.
По исходам последнего протокола эти супружеские пары были разделены на 2 группы: группа 1 – беременность наступила и длилась более 12 недель (68 супружеских пар), группа 2 – беременность не наступила или прервалась до 12 недель беременности (93 супружеские пары).
Учитывая то, что в исследуемые группы были включены супружеские пары с мужским и сочетанным бесплодием, наиболее частым методом вспомогательной репродукции явилось ЭКО с инъекцией сперматозоида в цитоплазму ооцита (ИКСИ) в различных модификациях (ИКСИ+ТЕЗА; ИКСИ+СД; ИКСИ+ИМСИ) (табл. 3). Эффективность проведенного лечения (наступление беременности) составила 42%.
В супружеских парах с выявленными ХА применяли следующие методы лечения: ЭКО+ИКСИ, ЭКО+ИКСИ+ТЕЗА, ЭКО+ДС/ДЯ, в зависимости от тяжести ХА и после консультации врача-генетика.
Эффективность лечения в данной выборке составила 40%. ПГД была проведена в 30% случаев.
Таблица 3
Методы вспомогательной репродукции в последних протоколах лечения супружеских пар в группах
Использованные методы
|
Группа I, %
|
Группа II,%
|
ЭКО (IVF)
|
ЭКО (IVF)
|
14,7
|
7,5
|
ЭКО+ДС
(IVF + Sperm Donation)
|
8,8
|
6,4
|
ЭКО+ДЯ
(IVF + Egg Donation)
|
-
|
1,0
|
∑
|
23,5
|
14,9
|
ЭКО +ИКСИ (ICSI)
|
ИКСИ (ICSI)
|
47,0
|
48,3
|
ИКСИ+ТЕЗА
(ICSI + TESЕ)
|
6,3
|
4,3
|
ИКСИ+СД
(ICSI + Sperm Donation)
|
5,0
|
2,1
|
ИКСИ+ИМСИ
(ICSI + IMSI)
|
-
|
1,0
|
∑
|
58,3
|
55,7
|
Криоперенос (CRIO)
|
19,1
|
19,4
|
ИИСД (AID)
|
-
|
4,3
|
ПГД (PGD)
|
1,0
|
4,0
|
Таким образом, использование доступных диагностических методов генетического анализа, а именно: хромосомного анализа (по лимфоцитам), анализа на микроделеции в локусе AZF Y-хромосомы, выявления мутаций в гене CFTR, определения увеличения длины СAG повтора в гене AR – позволяет примерно в 10-15% случаев установить генетическую природу нарушений функции репродуктивной системы при женском, мужском и сочетанном бесплодии. Это позволяет выбрать более точную тактику лечения бесплодия в каждой конкретной супружеской паре, предупредить передачу генетической патологии потомству (применяя ПГД), и повысить эффективность преодоления бесплодия.
ВЫВОДЫ
1. В структуре бесплодного брака, как среди женщин, так и среди мужчин, преобладает первичное бесплодие, которое достигает 71%. В структуре патозооспермии среди причин мужского бесплодия преобладает астенотератозооспермия (65%). Среди факторов женского бесплодия основными являются: трубно-перитонеальный фактор (43 %), эндокринный (30%) и эндометриоз (25%).
2. При цитогенетическом обследовании супружеских пар с бесплодием (628 человек) хромосомные аберрации выявлены у 2% обследуемых. Из числа лиц с выявленными ХА структурные хромосомные аномалии составили 1,4%. Данные нарушения в равной степени встречались у лиц с первичным и с вторичным бесплодием, как у мужчин, так и у женщин. Числовые хромосомные аномалии были выявлены в 0,6% случаев и только у пациентов с первичным бесплодием, в равном количестве у мужчин и женщин.
3. Генетические факторы могут быть причиной идиопатического бесплодия у мужчин. При молекулярно-генетическом обследовании мужчин с тяжёлыми формами патозооспермии микроделеции локуса AZF Y-хромосомы выявлены в 6%, мутации в гене CFTR - 2,5%, увеличение длины СAG повтора в гене AR - в 2,5%. Это указывает на необходимость разработки и использования молекулярно-генетических методов диагностики заболеваний репродуктивной системы и проведения медико-генетического консультирования, получения информации о прогнозе и риске передачи наследственного заболевания потомству.
4. При комплексном обследовании и лечении с использованием ВРТ 161 супружеской пары с бесплодием эффективность лечения (наступление беременности) составила 42%. Из 10 пар с генетической патологией беременность наступила у 4-х супружеских пар.
5. При регрессионном многофакторном анализе влияния различных факторов на наступление беременности выявлено, что достоверно влияет на наступление беременности отсутствие в анамнезе у женщин воспалительных заболеваний органов малого таза и эндометриоза.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
На основании полученных данных, разработана общая схема комплексного клинического и медико-генетического обследования и лечения супружеских пар с бесплодием, которая предполагает обязательное медико-генетическое консультирование вторым этапом после клинического и лабораторного обследования супружеской пары. В первую очередь данная схема может быть применена к следующим супружеским парам с бесплодием: если возраст одного из супругов старше 35 лет при первичном бесплодии; патозооспермия неясной этиологии у супруга; первичное бесплодие неясной этиологии у супругов; первичное невынашивание беременности у супруги. Медико-генетическое консультирование должно включать в себя: консультирование; генетическое обследование (при необходимости); консультирование (прогноз передачи потомству генетической патологии при её наличии) (рис.3). При наличии медико-генетического заключения пациенткам, имеющим высокий риск рождения детей с наследственной патологией, проводится преимплантационная диагностика (показанием является риск рождения детей с мутацией любого изолированного гена или хромосомных аномалий).
СУПРУЖЕСКАЯ ПАРА С БЕСПЛОДИЕМ
ЖЕНЩИНА
МУЖЧИНА
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ, УЗИ
ГИСТЕРОСКОПИЯ СПЕРМОГРАММА
ЛАПАРОСКОПИЯ ККА НПК
I ЭТАП
(выявление ф-ра бесплодия)
ЖЕНСКИЙ ФАКТОР
СОЧЕТАННЫЙ ФАКТОР
(женский фактор +
патозооспермия)
МУЖСКОЙ ФАКТОР
(патозооспермия)
МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ
ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
УЛЬТРАСТРУКТУРНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ГАМЕТ
II ЭТАП
(МГК)
III ЭТАП
Лечение
Медикаментозная терапия
ВРТ
ИИСМ ИИСД
ЭКО+ИКСИ
ЭКО+ПЭ ЭКО+ИКСИ +МЕЗА
ЭКО+ДЯ+ПЭ ЭКО + ИКСИ + ТЕЗА
ЭКО + ДС
Криоперенос Криоперенос
ПГД ПГД
Суррогатное материнство
СУПРУЖЕСКАЯ ПАРА С БЕСПЛОДИЕМ
ЖЕНЩИНА
МУЖЧИНА
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ, УЗИ
ГИСТЕРОСКОПИЯ СПЕРМОГРАММА
ЛАПАРОСКОПИЯ ККА НПК
I ЭТАП
(выявление ф-ра бесплодия)
ЖЕНСКИЙ ФАКТОР
СОЧЕТАННЫЙ ФАКТОР
(женский фактор +
патозооспермия)
МУЖСКОЙ ФАКТОР
(патозооспермия)
МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ
ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
УЛЬТРАСТРУКТУРНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ГАМЕТ
II ЭТАП
(МГК)
III ЭТАП
Лечение
Медикаментозная терапия
ВРТ
ИИСМ ИИСД
ЭКО+ИКСИ
ЭКО+ПЭ ЭКО+ИКСИ +МЕЗА
ЭКО+ДЯ+ПЭ ЭКО + ИКСИ + ТЕЗА
ЭКО + ДС
Криоперенос Криоперенос
ПГД ПГД
Суррогатное материнство
Рисунок 3. Схема комплексного клинического и медико-генетического обследования и лечения супружеских пар с бесплодием.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Аскольская С.И., Адамян Л.В., Коваль М.В., Чупрынин В.Д., Гончарова Н.Н., Гаврилова Т.Ю. Ретроспективный анализ клинических особенностей течения миомы матки при различных темпах роста опухоли у женщин репродуктивного возраста // IV Международный конгресс по репродуктивной медицине. Проблемы репродукции. Специальный выпуск. 2010. - С.161-162.
2. Гончарова Н.Н.. Комплексная клиническая, медико-генетическая диагностика бесплодия в супружеской паре // Тезисы ХХХIII Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ. Профессия – врач. Электронный журнал. 2011. № 1.
3. Курило Л.Ф., Сорокина Т.М., Черных В.Б., Брагина Е.Е., Гордеева Е.Г., Андреева М.В., Шилейко Л.В., Мясников Д.А., Гончарова Н.Н., Марченко Л.А., Жахур Н.А., Сонова М.М., Коломиец О.Л. Структура генетически обусловленных заболеваний органов половой системы // Андрология и генитальная хирургия. 2011. №3. - С.17-26.
4. Адамян Л.В., Курило Л.Ф., Гончарова Н.Н., Мартышкина Е.Ю. Медико-генетическая диагностика бесплодия в супружеской паре // Материалы XXIV Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». 2011. - С.156-157.
5. Гончарова Н.Н., Адамян Л.В., Курило Л.Ф., Мартышкина Е.Ю., Сорокина Т.М. Структура бесплодия в супружеской паре // Материалы XXV Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». 2012. - С.116.
6. Гончарова Н.Н., Адамян Л.В., Курило Л.Ф., Мартышкина Е.Ю., Сорокина Т.М., Черных В.Б. Медико-генетическое обследование при бесплодии // Материалы XXV Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». 2012. - С. 29-30.
7. Гончарова Н.Н., Мартышкина Е.Ю., Казначеева Т.В., Арсланян К.Н., Адамян Л.В., Курило Л.Ф., Сорокина Т.М., Черных В.Б. Медико-генетические аспекты бесплодия // Акушерство, гинекология и репродукция. 2012. Том 6. №2. - С.35-40.
8. Сорокина Т.М., Гончарова Н.Н., Курило Л.Ф.. Структура генетической патологии органов репродуктивной системы // Материалы первого национального форума «Репродуктивное здоровье как фактор демографической стабилизации». 2012. - С.72-73.
|
