Сосудистая реактивность и ее основные детерминанты при атеросклерозе коронарных артерий

На правах рукописи ПОПОВА Людмила Владимировна СОСУДИСТАЯ РЕАКТИВНОСТЬ И ЕЕ ОСНОВНЫЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ 14.00.06 - кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Новосибирск - 2008 Работа выполнена в Государственном учреждении научно-исследовательском институте терапии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Николаев Константин Юрьевич. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Куимов Андрей Дмитриевич; доктор медицинских наук, профессор Гарганеева Алла Анатольевна; доктор медицинских наук Тихонов Александр Виленович. Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию", г. Томск. Защита диссертации состоится: «19» декабря 2008 г. в 14 час. 00 мин. на заседании Диссертационного Совета Д 001.029.01 ГУ НИИТ СО РАМН по адресу:630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова д. 175/1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИТ СО РАМН Реферат разослан «___» ноября 2008 г. Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н. Кузнецов А.А. _________________________________________ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Клинические проявления коронарного атеросклероза по своей распространенности, последствиям для сердечно-сосудистой системы и риску развития осложнений уже более полувека занимают лидирующее положение в списке наиболее значимых социальных проблем. В связи с этим детальное изучение патогенетических основ, механизмов развития, подходов к своевременной диагностике способно не только снизить риск, но и выйти на качественно новые стратегические позиции профилактики и лечения [Вихерт А.М., Чаклин А.В., 1990; Оганов Р.Г., 1994; Липовецкий Б. М., 2004]. Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований последних лет подтвердили концепцию о важной причинно-следственной взаимосвязи между эндотелий-зависимой сосудистой реактивностью и развитием и/или прогрессированием коронарного атеросклероза [Busse R., Fleming I., 1996; Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998; Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., 2000; Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А., 2000]. Известны исследовательские работы, доказывающие, что реактивность сосудов уже нарушена не только на ранних стадиях коронарного атеросклероза, но еще на стадии факторов риска; в частности исследована взаимосвязь нарушения сосудистого тонуса с дислипидемией [К.М.Anderson, W.P.Castelly, D.Levy, 1987; D.S.Celermajer, K.E.Sorensen, D.Georgakopoulos et al., 1993; R.A.Vogel, 1999], курением [D.S.Celemajer, M.R. Adams., P.Clarkson et al., 1996; Barua R.S., Ambrose J.A., Eales-Reynolds L.J. et al., 2001], возрастом [G.Giordano, P.Guarini, А.Giordano et al., 1995; Д.Джурич, Е.И.Стефанович, 2000; М.Rossi, А.Cupisti, S.Mariani, 2002], полом [Kneale B.J.,.Chowienczyk P.J., Brett S.E. et al., 2000; Bowger L.,.Brown M.A., 2001], ожирением [F.Perticone , R.Ceravolo, M.Candigliota et al., 2001; E.K.Naderali., G.Williams, 2003] и другими факторами риска. В последние годы появляются сведения о важной роли эндотелий-зависимых сосудистых реакций при коморбидной патологии [Kulwas A, Szaflarska-Szczepanik A, Czerwionka-Szaflarska M. et al., 2004; Chinchaladze D.G., E.J. Vasina, M.A. Menshutina et. al., 2005; Золотовицкая А.М., 2005]. Считается, что в основе инициации и прогрессирования атеросклероза вообще и атеросклероза коронарных артерий лежит снижение синтеза оксида азота, в связи с чем обоснован интерес исследователей к особенностям организации гена эндотелиальной NO-синтазы. Мутация в данном гене теоретически могла бы быть одной из детерминант предрасположенности и прогрессирования коронарного атеросклероза. В настоящее время изучаются ассоциации полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы, в частности 4а/4b, Glu298Asp, с коронарным атеросклерозом и другими сердечно–сосудистыми заболеваниями, однако полученные результаты неоднозначны [Wang X.L., Sim A.S., Badenhop R.F. et al, 1996; Воронько О.Е., Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д. и др., 2000; Косянкова Т.В., Пузырев К.В, 2003; Casas J.P., Cavalleri G.L., Bautista L.E. et al., 2006; Jeerooburkhan N., Jones L. C., Bujac S. et al., 2001; Kishimoto T., Misawa Y., Kaetu A. et al., 2004]. Несмотря на активность исследований в этом направлении, здесь до сих пор сохраняется много неизученных аспектов, требующих уточнения. В частности, мало изучены вопросы взаимосвязи различных вариантов полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы с факторами риска коронарного атеросклероза, с особенностями течения и осложнениями острого инфаркта миокарда, а также с коморбидной патологией. В современной литературе, исходя из представления системности атеросклероза, активно изучаются вопросы взаимосвязи дисфункции эндотелия коронарных и периферических сосудов [Anderson, T. J., Uehata, A., Gerhard, M. D. et al., 1995; Николаева А.А., Николаев К.Ю., Попова Л.В.и др., 1998; Бабов К.Д., Пронина Е.А, 1999; П.П.Голиков, 2004; Davignon J., Ganz P., 2004; Tiefenbacher C.P., Friedrich S., Bleeke T. et al., 2004]. Для оценки выраженности атеросклеротического процесса в коронарных артериях в последние годы активно используется наряду с другими методиками определение коронарного кальция c помощью компьютерной томографии [Колотая Н.В., Синицын В.Е., Терновой С.К., 1999; Синицын В.Е., Устюжанин Д.В., 2006]. Вместе с тем остаются неизученными ассоциации коронарного кальциноза с сосудистой реактивностью. В связи с вышесказанным, изучение сосудистой реактивности и ее детерминант (в том числе генетических) при коронарном атеросклерозе является актуальным направлением современной кардиологии. Цель исследования. Изучить ассоциации сосудистой реактивности и ее основных этиопатогенетических детерминант с клиническими характеристиками и выраженностью коронарного атеросклероза. Задачи: Оценить связи генетических детерминант сосудистой реактивности (полиморфизм 4а/4b и Glu298Asp гена эндотелиальной NO-синтазы) с особенностями течения острого инфаркта миокарда и коморбидными заболеваниями. Исследовать связи сосудистой реактивности с конвенционными факторами риска (мужским полом, возрастом, курением, ожирением, липидными нарушениями, артериальной гипертензией), полиморфизмом 4а/4b и Glu298Asp гена эндотелиальной NO-синтазы, некоторыми клиническими (анамнестическими, антропометрическими, эхокардиографическими) характеристиками, а также с коморбидными заболеваниями у пациентов с коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца. Из совокупности конвенционных факторов риска (мужской пол, возраст, курение, ожирение, липидные нарушения, артериальная гипертензия), а также клинических характеристик (анамнестических, антропометрических, эхокардиографических) выделить кластер показателей, наиболее значимо связанных с низкой сосудистой реактивностью у пациентов с коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца. Оценить сосудистую реактивность у пациентов без коронарного кальциноза и с наследственной отягощенностью по ранней ишемической болезни сердца. Изучить сосудистую реактивность у пациентов с различной выраженностью коронарного кальциноза (от минимального до выраженного). Оценить значимость ассоциации коронарного кальциноза с сососудистой реактивностью в сопоставлении с конвенционными факторами риска. Научная новизна Впервые установлено, что полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы влияет на липидные показатели у больных инфарктом миокарда: выявлена обратная связь между наличием у больных инфарктом миокарда аллели a 4а/4b полиморфизма и холестерином липопротеинов высокой плотности. Впервые определено, что ранняя постинфарктная стенокардия чаще осложняет течение инфаркта миокарда у пациентов с носительством аллели a по сравнению с пациентами генотипа 4b/4b. Впервые показано, что носительство аллели а 4а/4b полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы у больных инфарктом миокарда предрасполагает к более частой встречаемости коморбидных заболеваний - бронхиальной астмы, хронического гепатита, гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни, сахарного диабета 2 типа. Впервые выявлены ассоциации низкой сосудистой реактивности с различными клиническими показателями у пациентов с коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца: обнаружено, что низкая сосудистая реактивность к гистамину прямо связана с перенесенным Q-позитивным инфарктом миокарда, низкая сосудистая реактивность к ацетилхолину - с окружностью талии, низкая сосудистая реактивность к адреналину ассоциирована с женским полом и с гипертрофией левого желудочка по эхокардиографическому показателю полусуммы толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки. Впервые установлена обратная связь между наличием коронарного кальциноза любой выраженности и сосудистой реактивностью к ацетилхолину, независимо от клинических характеристик и особенностей медикаментозной терапии. Впервые установлено, что наиболее ассоциированными с кальцинозом коронарных артерий факторами являются сосудистая реактивность к ацетилхолину не более 19,16 перфузионных единиц, возрастной фактор риска и низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности. Впервые установлено, что наследственная отягощенность по ранней ишемической болезни сердца при отсутствии коронарного кальциноза прямо связана с сосудистой реактивностью к адреналину, а выраженность атеросклеротического поражения коронарных артерий, независимо от клинических характеристик и особенностей медикаментозной терапии, обратно ассоциирована с сосудистой реактивностью к адреналину. Положения, выносимые на защиту: Носительство аллели а 4а/4b полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы у пациентов с инфарктом миокарда обратно ассоциировано с холестерином липопротеинов высокой плотности и существенно влияет на частую встречаемость ранней постинфарктной стенокардии и коморбидных заболеваний - бронхиальной астмы, хронического гепатита, гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни и сахарного диабета 2 типа. У пациентов с коронарным атеросклерозом и ишемической болезнью сердца конвенционные факторы риска - артериальная гипертензия и курение - способствуют снижению сосудистой реактивности к гистамину и ацетилхолину, в то время как генетические факторы – полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы в интроне 4 (4а/4b) и экзоне 7 (Glu298Asp) существенно на нее не влияют. При любой выраженности кальциноза коронарных артерий - от минимального до значительного - снижается сосудистая реактивность к ацетилхолину. Наследственная отягощенность по ранней ишемической болезни сердца, при отсутствии коронарного кальциноза, ассоциирована с высокой сосудистой реактивностью к адреналину. Реализация результатов работы. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в практической работе подразделений ЦКБ СО РАН и МУЗ «Городская клиническая больница №19» г. Новосибирска, а также в лекционном курсе по факультетской и госпитальной терапии медицинского факультета Новосибирского государственного университета. Личное участие автора в получении результатов Автор лично: проводила клиническое обследование всех пациентов (231 чел.), определяла объем необходимого дополнительного обследования, проводила сбор данных и их анализ, забирала на исследование генетический материал, направляла пациентов на исследование сосудистой реактивности к вазоактивным веществам, на исследование коронарного кальциноза с последующей интерпретацией результатов. Статистическая обработка данных также проводилась автором самостоятельно. Основные результаты исследования доложены на: II Межрегиональной научно-практической конференции «Патология сосудов и гемостаз», Омск, 1-2 марта 2005 г.; VI научно-практической конференции врачей «Современные лечебные и диагностические методы в медицинской практике», Новосибирск, 28-29 сентября 2005 г.; Региональной научно - практической конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы», Томск, 19-20 апреля 2006 г.; Первом съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока, Новосибирск, 6-8 декабря 2006 г.; Российской конференции "Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения", Новосибирск, 25 - 26 марта 2008 г.; Региональной научно-практической конференции «Инновационные медицинские технологии в многопрофильной клинике», Омск, 5-6 июня 2008 г.; VII научно-практической конференции «Современные лечебные и диагностические методы в медицинской практике», Новосибирск, 2 июля 2008. Публикации по теме диссертации: По теме диссертации опубликовано 30 работ. Из них 7 - в отечественных журналах по перечню ВАК Минобрнауки РФ. Апробация диссертации. Апробация состоялась 29.04.2008 г. на межлабораторном семинаре ГУ НИИ терапии СО РАМН с участием сотрудников: лаборатории этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний; лаборатории клинических, биохимических и гормональных исследований; лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний; лаборатории клинических и социальных аспектов геронтологии и гериатрии; лаборатории клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «материалы и методы», трех глав собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 414 литературных источников, из них 115 отечественных и 299 зарубежных. Материалы диссертации изложены на 283 страницах машинописного текста. Материалы и методы. Характеристика обследованных больных. Всего в исследование был включен 231 пациент. Исследование состояло из трех частей. В первой части обследованы больные острым инфарктом миокарда (81 пациент), из них 55 мужчин (67,9%) и 26 женщин (32,1%). Средний возраст обследованных лиц составил 64,59 ±1,22 года. В этой группе пациентов у 65 человек (80,2%) был диагностирован Q-позитивный, а у 16 (19,8%) - Q-негативный инфаркт миокарда. Дизайн первой части исследования - «серия случаев». Критерии включения в эту часть исследования: 1 -мужчины и женщины с наличием ОИМ, установленного по критериям JESC/ACCC, 2000; 2. -. добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: в исследование не включались пациенты с воспалительными заболеваниями полости рта, которые являются противопоказанием для взятия генетического материала методом соскоба со слизистой ротовой полости. Рисунок 1. Схема первой части исследования Данная часть исследования проводилась на базе кардиологического отделения ЦКБ СО РАН, протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ЦКБ СО РАН. Схема протокола первой части исследования представлена на рисунке 1. Во второй части исследования была сформирована группа из больных с атеросклерозом коронарных артерий и ишемической болезнью сердца. В эту группу вошли 82 пациента: 54 мужчины (65,9%) и 28 женщин (34,1%). Из обследованных лиц 54 человека (65,9%) перенесли ранее инфаркт миокарда, причем у 41 пациента (75,9%) он был Q-позитивным. У 58 больных (70,7%) отмечались проявления стабильной стенокардии напряжения. Средний возраст обследованных лиц составил 60,34±7,68 года. Данная часть исследования проводилась на базе МУЗ «Городская клиническая больница №19» г. Новосибирска, протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом МУЗ «Городская клиническая больница №19».

Похожие:

	Одномоментное многоуровневое шунтирование при полисегментарном и... Примерные вопросы к кандидатскому экзамену по дисииплине история и философия науки		Оценка структуры атеросклеротических бляшек коронарных артерий у...
	2. Патология клапанов сердца (пороки) Тема Заболевания коронарных артерий сердца В ходе экзамена он должен продемонстрировать глубокое понимание как основ медицинской науки, так и проблемных вопросов в отдельных...		Реферат атероскрероз Атеросклероз – хроническое заболевание, связанное с распространенным поражением артерий, выражающееся в повреждении внутренней стенки...
	Клинико-экспериментальное изучение состояния сетчатки и зрительного... Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт глазных болезней» Российской...		Иммунологическая реактивность при экспериментальном воздействии лазерной... Работа выполнена на кафедре оптики и биомедицинской физики в государственном образовательном учреждении высшего профессионального...
	Приказ Минздрава России от 09. 11. 2012 n 873н Стандарт специализи-рованной... Стандарт специализи-рованной медицинской помощи при тромбоэмболии легочных артерий		Реферат по дисциплине «Топографическая анатомия» Каждая хирургическая операция сопровождается сложным комплексом нарушений физиологических функций организма. Поэтому при подготовке...
	1. Контрфорс верхней челюсти это: 1 строго ориентированное губчатое... Для выравнивания гидравлического давления при жевании сосудистая сеть периодонта образует систему		Социально-психологические детерминанты конфликтного взаимодействия... Защита состоится «17» ноября 2009 г в на заседании диссертационного совета дм 212. 104. 03 при Курском государственном университете...
	Нравственно-этические детерминанты личности (на примере молодых руководителей... Д 212. 081. 22 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата психологических наук при фгаоувпо «Казанский...		Личностные детерминанты страхов и стратегий совладающего поведения у детей 9-10 лет Защита состоится «26» октября 2007 г в 00 часов на заседании диссертационного совета д 212. 208. 04 по защите диссертаций на соискание...
	Лекция : «Тромбозы и эмболии магистральных артерий». Внезапное прекращение... «острая артериальная непроходимость». В основе этого клинического синдрома чаще всего лежат острый тромбоз и эмболии. При поздней...		2 Опасности, возникающие при ведении военных действий или вследствие... Опасности военного характера и присущие им особенности. Основные виды оружия массового поражения и их поражающие факторы
	Государственное общеобразовательное учреждение среднего профессионального...		Личностные детерминанты динамики принятия других в условиях обучения в военном вузе Гоу дпо «Ростовский областной институт повышения квалификации и переподготовки работников образования»