Синдром гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения. Клиническое течение и репродуктивные потери

Скачать 284.5 Kb.

Название	Синдром гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения. Клиническое течение и репродуктивные потери
страница	1/3
Дата публикации	22.04.2015
Размер	284.5 Kb.
Тип	Автореферат

100-bal.ru > Информатика > Автореферат

1 2 3

На правах рукописи

Щербакова Лия Ниязовна

Синдром гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения. Клиническое течение и репродуктивные потери

14.01.01 – акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук
Москва - 2010

Работа выполнена в ФГОУ ВПО Московском государственном университете имени М.В. Ломоносова
Научный руководитель:

доктор медицинских наук, Панина Ольга Борисовна

профессор
Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Зуев Владимир Михайлович

профессор
доктор медицинских наук,

профессор Стрижова Нина Владимировна
Ведущее учреждение:

Государственное учреждение «Московский научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» министерства здравоохранения Московской области
Защита состоится «22» марта 2010 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «19» февраля 2010 года
Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Хашукоева Асият Зульчифовна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Бесплодие представляет не только огромную медицинскую, но и социальную проблему. Успех лечения бесплодия зависит от различных факторов: причины бесплодия, возраста женщины, длительности бесплодия и ранее проводимого лечения. Важнейший и принципиальный этап в лечении бесплодия – разработка и внедрение в клиническую практику методов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Этот этап можно назвать завершающим на данном уровне развития науки и практики в решении проблем бесплодия. И хотя метод ЭКО не является панацеей в лечении бесплодия и не гарантирует беременности, он даёт реальный шанс иметь детей тем парам, которые ранее были обречены на бездетность.

В то же время в программах ЭКО присутствует возможность возникновения ряда грозных осложнений, среди которых особую роль занимает синдром гиперстимуляции яичников [Таскина О.А., 2007; Назаренко Т.А., 2008; Binder H. et al., 2007; Balen A.H. et al., 2008]. Выделяют две формы синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ): ранний СГЯ, возникающий в середине лютеиновой фазы цикла в ответ на последовательное введение гонадотропинов и назначение овуляторной дозы хорионического гонадотропина (ХГ), и поздний СГЯ, развивающийся в ранние сроки беременности вследствие повышения уровня эндогенного ХГ [Lyons D. et. al., 1994].

Развитие различных осложнений при применении вспомогательных репродуктивных технологий в значительной мере влияет на успех реализации программы ЭКО [Корнеева И.Е. и соавт., 2004; Новицкая Н.А. и соавт., 2006; Wiser A. et al., 2005; Prakash A. et al., 2009; Raziel A. et al., 2009]. В ряде исследований было показано, что у больных с СГЯ беременность наступает достоверно чаще, чем в отсутствие синдрома [Abramov Y. et al., 1998; Raziel A. et al., 2002; Richter K. et al., 2004]. Эти данные о большем проценте беременных в группах с СГЯ по сравнению с группами без синдрома позволили некоторым исследователям сделать ошибочный вывод, что развитие СГЯ повышает шансы наступления беременности. Однако в работах последних лет четко показано, что продукция эндогенного ХГ провоцирует развитие поздней формы СГЯ, причем его риск увеличивается при имплантации нескольких эмбрионов [Mathur R. et al., 2000; Papanikolaou E. et al., 2005; Lee K.H. et al., 2009]. При раннем СГЯ частота наступления беременности из расчета на число переносов эмбрионов не отличается от таковой в отсутствие синдрома [Mathur R. et al., 2000; Papanikolaou E. et al., 2006].

На сегодняшний день основные усилия исследователей сосредоточены на улучшении результатов ЭКО, предупреждении развития различных осложнений, в том числе СГЯ [Курцер М.А. и соавт., 2003; Томазевич Т. и соавт., 2004; Сафронова Е. В. и соавт., 2006; Delvigne A. et al., 2002; Engmann L. et al., 2008; Middelburg K.J. et al., 2009; Vloeberghs V. et al., 2009]. Однако до настоящего времени остаются нерешенными многие проблемы. В частности, остается неизученным вопрос прогнозирования развития раннего и позднего СГЯ, не разработан дифференцированный подход к профилактике раннего и позднего синдрома, не изучено влияние СГЯ на течение беременности и перинатальные исходы.

В рамках данной проблемы основной целью настоящего исследования явилось снижение частоты СГЯ за счет оптимизации ведения пациенток в программе ЭКО.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

Выявить факторы риска развития раннего (до переноса эмбриона) и позднего (после переноса эмбриона) СГЯ.
Определить возможные меры профилактики СГЯ в зависимости от сроков его клинической манифестации.
Оценить влияние СГЯ (раннего и позднего) на течение беременности и перинатальные исходы.

Научная новизна

При проведении данного исследования был осуществлен новый методологический подход к изучению течения СГЯ и исходов беременности после ЭКО, осложненного СГЯ. Впервые течение беременности, характер репродуктивных потерь и перинатальные исходы оценивались в зависимости от сроков возникновения СГЯ (развившийся до или после переноса эмбриона).

Были установлены значительные различия в эффективности ЭКО и исходах беременности при ранней, поздней формах СГЯ и в отсутствие данного осложнения. Было показано, что эффективность ЭКО наименьшая у пациенток с развившимся ранним СГЯ. Первый триместр беременности характеризовался высокой частотой осложнений и репродуктивных потерь у пациенток с СГЯ вне зависимости от сроков его возникновения. Дальнейшее течение беременности определялось генезом бесплодия и наличием многоплодия.

Впервые в исследовании были определены общие факторы риска для раннего и позднего СГЯ (возраст менее 32 лет, индекс массы тела менее 24,5 кг/м², синдром поликистозных яичников) и специфические факторы риска для ранней формы (мужское бесплодие, использование агонистов гонадотропин рилизинг-гормона) и поздней формы СГЯ (наступление многоплодной беременности).

Практическая значимость

Результаты исследования позволили осуществить дифференцированный подход к формированию групп риска в отношении развития раннего и позднего СГЯ. Наличие специфических предикторов СГЯ явилось основой для проведения следующих профилактических мероприятий: для ранней формы СГЯ – оптимизация схем стимуляции овуляции, для позднего СГЯ – перенос единственного эмбриона. При развившемся раннем СГЯ целесообразен отказ от переноса эмбриона (криоконсервация эмбрионов), который позволяет снизить степень тяжести данного осложнения.

Основные положения, выносимые на защиту

Поздняя форма СГЯ, возникающая после переноса эмбриона, характеризуется более тяжелым клиническим течением, чем ранняя форма СГЯ, развивающаяся в середине лютеиновой фазы цикла.
Независимо от времени возникновения СГЯ факторами риска данного осложнения являются возраст пациенток менее 32 лет, индекс массы тела (ИМТ) менее 24,5 кг/м², синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Мужское бесплодие в браке, а также применение схем стимуляции овуляции с агонистами гонадотропин рилизинг-гормона (ГнРГ) повышают риск развития раннего СГЯ, наступление многоплодной беременности – позднего СГЯ.
С учетом различных факторов риска ранней и поздней форм СГЯ необходим дифференцированный подход к профилактике данного осложнения.
Беременность, наступившая в результате ЭКО, осложненного СГЯ, характеризуется высокой частотой угрозы прерывания, гестоза, репродуктивных потерь в ранние сроки гестации и преждевременных родов.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, внедрены в работу Центра планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения г. Москвы и родильного дома №10 Департамента здравоохранения г. Москвы. Результаты исследования используются также в учебном процессе в виде лекций и семинаров для студентов 4-6 курсов, а также клинических ординаторов ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на II международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2008); объединенной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ, кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, ПНИЛ охраны здоровья матери и ребенка РГМУ, академической группы академика РАМН Г.М. Савельевой, врачей Центра планирования семьи и репродукции (16 декабря 2009 года).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы

Материалы диссертации изложены на 157 страницах, иллюстрированы 11 таблицами и 42 рисунками. Работа состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 60 отечественных и 182 зарубежных источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Исследование проводилось в течение 2006-2009 гг. в клинике кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова (зав. кафедрой – академик РАМН Г.М. Савельева) на базе ГУЗ Центра планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения г.Москвы (главный врач – профессор М.А. Курцер).

Было обследовано 396 пациенток, пролеченных по поводу бесплодия различного генеза методами ЭКО. Все пациентки были разделены на три группы в зависимости от наличия и сроков возникновения СГЯ. Выделение раннего и позднего СГЯ проводилось согласно критериям, разработанным Mathur R.S. и соавт. (2000): синдром, возникший в первые 9 дней после пункции ооцитов, считали ранним, более позднее появление клинических симптомов определяли как поздний СГЯ.

Степень тяжести СГЯ определяли по классификации Schenker J.G. и соавт. (1995), основанной на клинических, лабораторных и ультразвуковых данных. Следует отметить, что в исследование были включены только пациентки со средней и тяжелой степенью СГЯ.

В первую группу вошли 110 пациенток с ранним СГЯ, т.е. возникшим в первые 9 дней после пункции ооцитов. Вторую группу составила 61 пациентка с поздним СГЯ (развившимся через 9 дней после пункции ооцитов). Для выявления факторов риска раннего и позднего СГЯ, а также для изучения особенностей течения беременности у пациенток с СГЯ была сформирована контрольная группа из 225 пациенток, у которых процедура ЭКО не осложнилась развитием синдрома.

У обследованных пациенток оценивались возраст и индекс массы тела – ИМТ (кг/м²). При этом принимали во внимание, что в норме ИМТ составляет от 25,5 до 27 кг/м². Анализировались также сроки инфертильности, генез бесплодия, схемы стимуляции овуляции, количество полученных ооцитов.

У пациенток с СГЯ в разгар заболевания для контроля состояния использовались биохимические и клинические анализы крови и мочи, контроль кислотно–основного состояния, гемостазиограммы. Терапия СГЯ включала введение коллоидно–кристаллоидных растворов, в том числе препараты альбумина и гидроксиэтила крахмала 6% и 10%. После коррекции ОЦК терапия СГЯ дополнялась введением диуретиков. В связи с тем, что одним из звеньев патогенеза СГЯ является гемоконцентрация, с целью ее устранения назначались низкомолекулярные гепарины.

Эффективность программы ЭКО оценивалась по частоте имплантации эмбрионов на число пункций ооцитов.

Особое внимание уделялось анализу течения беременности и перинатальным исходам с позиции показателя «take home baby». Анализ исходов беременностей проводился в зависимости от гестационного срока, в соответствии с которым различали: неразвивающуюся беременность, самопроизвольный выкидыш, «саморедукцию» эмбрионов в I триместре, поздний самопроизвольный выкидыш во II триместре, «ранние» преждевременные роды от 28 до 33 недель гестации, преждевременные роды в сроки 34–37 недель, своевременные роды. Неблагоприятными считали исходы беременности при наличии репродуктивных потерь в I и II триместрах, а также преждевременные роды. Показатель «take home baby» рассчитывался как отношение количества здоровых новорожденных, выписанных из родильного дома, к числу эмбрионов, имплантировавшихся в полость матки («клиническая беременность»).

Полученные результаты обрабатывались с помощью методов непараметрической статистики. Для оценки достоверности различий между показателями в двух выборках был использован критерий Манн-Уитни. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для оценки информационной ценности предикторов СГЯ использовались ROC-кривые. С целью оценки влияния различных факторов на частоту возникновения раннего/позднего СГЯ вычислялось отношение шансов (OR). Для отношения шансов рассчитывался 95 % доверительный интервал. Достоверными (р<0,05) признавались значения, если нижняя граница доверительного интервала больше 1.

Вычисления выполнялись с помощью программных пакетов Microsoft Excel 2007 и Statistiсa 6.0., модуль – «Нейронные сети».

Результаты исследования и их обсуждение

Проведенное исследование позволило установить, что частота наступления беременности на фоне развившегося раннего СГЯ различалась по сравнению с контрольной группой. Эффективность ЭКО при раннем синдроме составила 17,3% (на число пункций яичников) и 25,0% (на перенос эмбрионов), что значительно ниже, чем в отсутствие этого осложнения (32,0% – на число пункций и 32,3% – на перенос эмбрионов). Учитывая, что развитие позднего СГЯ всегда связано с наступлением беременности, у таких больных эффективность ЭКО не оценивалась.

Нами было показано, что частота тяжелых форм СГЯ в группе больных с поздней формой синдрома была в 1,9 раза выше, чем в группе с ранним СГЯ (55,7% против 30,0%). Несмотря на то, что практически у всех пациенток, вне зависимости от сроков возникновения СГЯ, был выявлен асцит, парацентез втрое чаще выполнялся пациенткам с поздним (27,9%), чем с ранним СГЯ (11,8%), что свидетельствует о большей выраженности асцита при позднем синдроме. При этом важно отметить, что только больным с поздним СГЯ потребовалось проведение повторного парацентеза. Сочетание асцита с выпотом в плевральных полостях было выявлено у 10,9% наблюдаемых с ранней формой СГЯ и 24,6% – с поздней. Более выраженные клинические проявления позднего СГЯ потребовали и более длительной госпитализации больных. У пациенток с ранним СГЯ средний койко–день был равен 8,1±4,5 дня, что достоверно ниже (р<0,05), чем при позднем СГЯ (среднее значение 10,9±6,9 дней). Следует отметить, что клиническое течение ранней формы СГЯ определялось фактом наступления беременности. В отсутствие беременности синдром разрешался спонтанно с началом менструации, при имплантации плодного яйца состояние пациенток прогрессивно ухудшалось (на 7–10 сутки после переноса эмбриона), что требовало проведение интенсивных лечебных мероприятий и длительной госпитализации.

Таким образом, как ранний, так и поздний СГЯ, являются грозным осложнением программы ЭКО. Не без оснований считается, что тяжелые формы СГЯ недопустимы, так значительно вредя здоровью женщины, обуславливают неблагополучное течение беременности, репродуктивные потери, недонашивание и отражаются на здоровье рожденных детей. Выявленные нами особенности клинического течения СГЯ с учетом сроков его развития, диктуют необходимость выявления предикторов раннего и позднего СГЯ.

Нами были установлены значимые различия в отношении следующих факторов у пациенток с СГЯ и в отсутствие данного осложнения (табл. 1).

Так, в ходе статистического анализа было показано, что пациентки с СГЯ моложе пациенток контрольной группы, однако достоверных различий в возрасте больных с ранним и поздним возникновением синдрома выявлено не было. Сниженная масса тела была характерна как для пациенток с ранней, так и с поздней формой СГЯ.

Табл. 1

Клиническая характеристика пациенток и программы ЭКО

Характеристика пациенток	Группы пациенток (n=396)			Достоверность
Характеристика пациенток	Ранний СГЯ n=110	Поздний СГЯ n=61	Без СГЯ n=225	р₁	р₂	р₃
Возраст, лет	30,0±3,8	31,7±4,1	33,5±3,9	NS	р<0,001	р<0,01
ИМТ, кг\м²	22,8±3,6	23,1±4,2	25,5±2,4	NS	р<0,001	р<0,001
Мужское бесплодие	39 (35,5%)	12 (19,7%)	43 (19,1%)	р<0,05	р<0,01	NS
Эндокринное бесплодие	22 (20,0%)	16 (26,2%)	14 (6,2%)	NS	р<0,001	р<0,01
Схемы с агонистами ГнРГ	95 (86,4%)	42 (68,9%)	171 (76,0%)	р<0,05	р<0,05	NS
Количество ооцитов	30,1±12,0	21,6±9,6	11,2±6,3	р<0,001	р<0,001	р<0,001