1 Аналитический обзор информационных источников
1.1 Строение и классификация вирусов папилломы человека
 
Рисунок 1 – Вирус папилломы человека (компьютерная реконструкция и фотографии с электронного микроскопа).
Вирус папилломы человека (ВПЧ) относится к роду папилломавирусов (Papillomavirus) и принадлежит к подгруппе А семейства Papovaviridae, обладает способностью инфицировать и трансформировать эпителиальные клетки. Идентифицировано более ста видов ВПЧ, из которых 35 способны инфицировать урогенитальный тракт человека, вызывая поражение покровного эпителия кожи и слизистых оболочек половых органов.
Основной мишенью для ВПЧ, представителя группы мукозотропных вирусов является эпителиальная выстилка аногенитальной области. ВПЧ обнаруживают на коже, слизистой оболочке полости рта, на конъюнктиве, в пищеводе, бронхах, мочевом пузыре.
ВПЧ является причиной разрастания клеток эпителия в виде бородавок, реже в виде обширных образований (кондилом). ВПЧ относят к высококонтагиозным вирусам с инкубационным периодом от 3 4 недель до 8 месяцев, (в среднем 3 месяца) [10,11,12].
ВПЧ имеет диаметр приблизительно 45 55 нм, состоит из 72 капсомеров и не имеет внешней оболочки. Вирус сохраняется при температуре 50 С в течение 30 минут, устойчив к эфирам и спиртам.
В процессе репликационного цикла геном вируса экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов. Вирионы ВПЧ сферической формы, капсид с кубическим типом симметрии, построен из 72 капсомеров. Геном ВПЧ представлен циклически замкнутой двухнитевой ДНК с молекулярной массой 3 – 5 мД, размером 8 000 пар нуклеотидов.
Изолированная ДНК обладает инфекционными и трансформирующимися свойствами. Геном ВПЧ разделен на 3 функционально активных региона: Long control region (LCR), early (E), late (L).
Область LCR участвует в регуляции транскрипции вирусных генов [13]. Регион Е включает ранние гены (Е6, Е7, Е1, Е2, Е4, Е5), кодирующие ранние белки. Поздние гены (Ll, L2) кодируют структурные белки вириона.
Три ранних гена (Е1, Е2, Е4) контролируют функции, необходимые для репродукции вируса, причем Е–2 обладает функциями регулятора транскрипции вирусной ДНК, которая начинается в регуляторной области LCR. Гены Е5, Е6, Е7 обладают активностью, стимулирующей пролиферацию и трансформацию клеток [14]. Гены E6 и E7 всегда выявляются в опухолевых клетках зараженных ВПЧ, в то время как другие фрагменты вирусного генома могут быть утеряны в процессе его длительной персистенции.
Считается, что ВПЧ высокой степени онкогенного риска кодируют синтез капсидных белков Е6 и Е7, которые участвуют в злокачественной трансформации. Взаимодействия Е6/p53 и Е7/Rv1 приводят к сбою клеточного цикла с потерей контроля над репарацией ДНК и репликацией [14]. Таким образом, полиморфизм гена кодирующего р53, является генетической предрасположенностью для активного развития ВПЧ с малигнизацией клетки [15,16].
Рисунок 2 – Карта генома ВПЧ – 16 [15].
Рисунок 3 Строение вируса папилломы человека.
В составе вириона присутствуют два слоя структурных белков, обозначаемых буквой Е. Внутренние белки, соединенные с ДНК, являются клеточными гистонами, а капсидные белки – типоспецифическими антигенами [15]. Репродукция ВПЧ происходит в ядрах клеток, где вирусная ДНК присутствует в виде эписомы. Это первая особенность, отличающая ВПЧ от других онкогенных ДНК–содержащих вирусов (вирус гепатита В – семейство паднавирусов и вирус Эпштейна – Барра – семейство герпесвирусов), которые могут встраивать свой геном в ДНК трансформированной клетки.
Вторая особенность заключается в том, что состояние клетки хозяина регулирует экспрессию вирусного генома.
Однако, вирусный ген, ответственный за репликацию клеточной ДНК, также может транскрибироваться, в результате клетка хозяина снова и снова делиться вместе с ВПЧ, что приводит к продуктивному типу воспаления. ВПЧ инфицирует клетки эпителия, вызывая появление кожных бородавок и папиллом слизистой оболочки мочеполовых, дыхательных путей и пищеварительного тракта [15,16].
Использование современных алгоритмов диагностики и широкое внедрение молекулярно–биологических методов позволило обнаружить десятки типов папилломавирусов, отличающихся по эпидемиологической роли. В настоящее время выявлено более 70 типов ВПЧ, специфичных по тропности к различным тканям [17,18].
По классификации вирусов, принятой на 7 Международном Конгрессе по таксономии, папилломавирус образует семейство – Papillomaviridae. Семейство Papillomaviridae включает следующие роды: Alphapapillomavirus, Beta–papillomavirus, Gammapapillomavirus, Deltapapillomavirus, Epsilonpapil–lomavirus, Zetapapillomavirus, Etapapillomavirus, Thetapapillomavirus, Iotapapillomavirus, Kappapapillomavirus, Lambdapapillomavirus, Mupapil–lomavirus, Nupapillomavirus, Xipapillomavirus, Omikronpapillomavirus, Pipapillomavirus.
Alphapapillomavirus (HPV–2, HPV–3, HPV–6, HPV–7, HPV–10, HPV–13, HPV–16, HPV–18, HPV–26, HPV–28, HPV–32, HPV–33, HPV–34, HPV–40, HPV–42, HPV–45, HPV–52, HPV–53, HPV–54, HPV–55, HPV–57, HPV–61, HPV–66, HPV–67, HPV–68, HPV–69, HPV–71, HPV–77, HPV–81, HPV–84, HPV–cand85, HPV–cand86, HPV–cand89, HPV–cand90, HPV–cand91,HPV–94, PCPV–1, RhPV–1) Члены этого рода наиболее часто поражают слизистую лица и аногенитальной области. Для некоторых типов (ВПЧ 2, 10) более характерны кожные поражения.
Betapapillomavirus (HPV–4, HPV–5, HPV–9, HPV–12, HPV–14D, HPV–17, HPV–20, HPV–23, HPV–25, HPV–38, HPV–47, HPV–48, HPV–49, HPV–50, HPV–60, HPV–65, HPV–75 HPV–88, HPV–cand92, HPV–cand96, BPV–1, BPV–2, DPV, OvPV–1, OvPV–2). Члены этого рода наиболее часто поражают кожные покровы. Для инфекции характерно скрытое течение и активация при развитии иммунодефицита. ВПЧ 9, 49 типов связан с веруциформной эпидермодисплазией.
Epsilonpapillomavirus (BPV (Bovine papillomavirus) –5). Инфекция вызывает кожные папилломы у рогатого скота.
Zetapapillomavirus (EcPV (Equus caballus papillomavirus) 1, EcPV). Инфекция вызывает кожные поражения у лошадей.
Etapapillomavirus (FcPV (Fringilla coelebs papillomavirus), ChPV (Chaffinch papillomavirus)). Инфекция вызывает кожные поражения у птиц.
Thetapapillomavirus (PePV (Psittacus erithacus timneh papillomavirus)). Инфекция вызывает кожные поражения у птиц.
Iotapapillomavirus (MNPV (Mastomys natalensis papillomavirus)). Инфекция вызывает кожные поражения у грызунов.
Kappapapillomavirus (CRPV (Cottontail rabbit papillomavirus), ROPV (Rabbit oral papillomavirus)). Инфекция вызывает поражения кожи и слизистых у кроликов.
Lambdapapillomavirus (COPV (Canine oral papillomavirus), FDPV (Felis domesticus papillomavirus)). Инфекция вызывает поражения кожи и слизистых у собак и котов.
Mupapillomavirus (HPV–1, HPV–63). Инфекция вызывает кожные поражения у человека.
Nupapillomavirus (HPV–41). Инфекция вызывает злокачественные поражения кожи и мягких тканей у человека.
Xipapillomavirus (BPV (Bovine papillomavirus) –3, BPV–4, BPV–6). Инфекция вызывает истинные папилломы кожи и слизистой оболочки крупного рогатого скота.
OmikronPapillomavirus (PsPV (Phocoena spinipinnis papillomavi–rus)). Инфекция вызывает половые бородавки у животных семейства китовых.
Pipapillomavirus (HaOPV Hamster oral papillomavirus). Инфекция вызывает поражения слизистых у хомяков. На сегодняшний день идентифицировано более 300 новых папилломавирусов, еще не вошедших в таксономию [19].
Условно все известные типы папилломавирусов можно разбить на следующие основные группы:
Неонкогенные папилломавирусы (HPV 1,2,3,5);
Онкогенные папилломавирусы низкого онкогенного риска (в основном HPV 6,11,42,43,44);
Онкогенные папилломавирусы среднего онкогенного риска (HPV 31, 33, 35, 51, 52, 58);
Онкогенные папилломавирусы высокого онкогенного риска (HPV 16,18, 39,45, 56,59 и 68).
Таблица 1 – Классификация типов ВПЧ по их онкогенной активности.
ВПЧ низкого онкогенного риска
|
ВПЧ средней степени риска
|
ВПЧ высокой степени риска
|
HPV 6, 11, 42, 43, 44
|
HPV 31, 33, 35, 51, 5
|
, 58
HPV 16,
|
8,
9,45, 56,59,68
|
Известно, что ВПЧ 2 типа поражает преимущественно кожу, вызывая появление бородавок. ВПЧ 6 и 11 типов считаются низкой степени онкогенного риска и ассоциируются с развитием генитальных кондилом (множественных выростов соединительной ткани, покрытых многослойным плоским эпителием) и лёгкой степени цервикальных интраэпителиальных неоплазий (ЦИН) [20,21]. Для ВПЧ 11 типа также доказана ассоциация с кондиломами гортани [22,23].
Таблица 2 – Заболевания, вызываемые вирусами папилломы человека.
Тип вируса
|
Заболевания
|
HPV–1
|
Подошвенные бородавки
|
HPV–2
|
Обычные бородавки на руках
|
HPV–3
|
Плоские бородавки; бородавчатая эпидермодисплазия
|
HPV–4
|
Подошвенные бородавки
|
HPV–5
|
Плоские бородавки; бородавчатая эпидермодисплазия (перерождающаяся в злокачественную)
|
HPV–6
|
Генитальные бородавки; рак шейки матки
|
HPV–7
|
Папилломы мясников
|
HPV–8
|
Бородавчатая эпидермодисплазия (перерождающаяся в злокачественную)
|
HPV–9
|
Плоские бородавки; бородавчатая эпидермодисплазия (перерождающаяся в злокачественную)
|
HPV–10
|
Плоские бородавки; бородавчатая эпидермодисплазия (перерождающаяся в злокачественную); рак шейки матки; рак наружных женских половых органов
|
HPV–11
|
Папилломы гортани и кондиломы; рак шейки матки
|
HPV–12
|
Бородавчатая эпидермодисплазия (перерождающаяся в злокачественную)
|
HPV–13
|
Очаговая гиперплазия полости рта
|
HPV–14
|
Бородавчатая эпидермодисплазия
|
HPV–15
|
Бородавчатая эпидермодисплазия
|
HPV–16
|
Рак шейки матки; папулозность типа болезни Боуэна
|
HPV–18
|
Рак шейки матки
|
HPV –39
|
Рак шейки матки
|
HPV –45
|
Рак шейки матки
|
HPV–56
|
Рак шейки матки
|
Для аногенитальной области человека специфичны 14 типов ВПЧ высокой степени онкогенного риска [24]. ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 36, 39, 45, 52, 56, 58, 59, 66, проникая в переходную зону шейки матки, вызывают ЦИН I, II, III степени и карциному. ВПЧ этих типов обнаруживают в 50–80% образцов с ЦИН II, III степени и в 90% инвазивного рака. Число копий ДНК вирусов папилломы человека в цервикальных образцах зависит от тяжести поражения и от типа ВПЧ.
Вирус папилломы человека длительное время считался причиной кожных и генитальных бородавок. Относительно недавно было доказано, что вирусы этого семейства индуцируют доброкачественные и злокачественные опухоли у человека (таблица 2). Впервые онкогенность была доказана для ВПЧ 16 и 18 типов, о чем указано в Информационном бюллетени ВОЗ (1996) [25].
|
