Глава 1 Создание научно-технического задела (инструкции, методические указания, схемы прогностических и диагностических критериев канцерогенеза)
1.1 Рекомендации по выбору методов профилактики в зависимости от наличия ВПЧ инфекции, выявленных молекулярно-генетических нарушений и предрасположенности к онкогенезу
Рак шейки матки занимает ведущее место в структуре женской онкологической заболеваемости и смертности в развивающихся странах и стабильное третье-четвертое место (после рака молочной железы, рака яичников, рака эндометрия) в экономически развитых странах [1,10]. В целом по распространенности рак шейки матки занимает второе место после рака молочной железы. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется около 450 тыс. новых случаев рака шейки матки [10]. Ежегодно только в странах Европейского сообщества отмечается более 25 тыс. новых случаев заболеваний и около 12 тыс. летальных исходов, связанных с раком шейки матки. В России в настоящее время ежегодная заболеваемость раком шейки матки составляет 14,9 на 100 тыс. женщин [11]. Более 40% женщин с установленным диагнозом инвазивного рака шейки матки умирают от прогрессирования заболевания в течение первых 5 лет с момента установления диагноза [12].
В последние годы в человеческой популяции отмечен рост заболеваемости раком шейки матки среди женщин молодого и среднего возраста [10.], с особенно заметным повышением заболеваемости рака шейки матки в группе женщин до 29 лет, составляющим 2,1% в год. Одним из основных направлений возможной ранней профилактики канцерогенеза шейки матки является разработка методов дифференцированного подхода к женщинам разных возрастных групп с индивидуальным выбором методов первичной и вторичной профилактики.
При выборе методов профилактики папилломавирус-ассоциированного рака шейки матки (РШМ) следует обратить внимание на следующие ключевые моменты:
ВПЧ инфекция широко распространена [1,2].
ВПЧ инфекция передается контактно. Презерватив, девственность, постоянный половой партнер, воздержание - не гаранты от заражения [1].
ВПЧ инфекция диагностируется лабораторными методами и может не иметь клинических проявлений [7].
При обнаружении папилломавирусной инфекции целесообразно провести осмотр полового партнера, поскольку рак полового члена - такое же последствие папилломавирусной инфекции, как и рак шейки матки [7].
ВПЧ инфекция рецидивирует при снижении иммунитета [1,7].
Применяемые в настоящее время схемы лечения не могут удалить вирус папилломы из организма полностью, и не может гарантировать от заражения в будущем [7].
В случае самопроизвольной элиминации папилломавирусной инфекции задействован процесс апоптоза [13].
При выборе методов вторичной профилактики необходимо учитывать индивидуальные молекулярно-генетические особенности организма, в частности, способность к реализации апоптоза зараженных трансформированных клеток [14].
В прогнозе течения заболевания и подборе методов вторичной профилактики следует учитывать радикал-зависимые механизмы поражения тканей при хронической вирусной инфекции [15,16].
На сегодняшний день не существует лекарственного препарата, способного уничтожить или удалить из организма папилломовирус. Поэтому лечение вируса папилломы человека ограничивается лишь местным удалением папиллом или кондилом и курсом иммунокорригирующей терапии. Принимая во внимание широкую распространенность папилломавирусной инфекции среди населения, доказанную этиологическую роль ВПЧ в развитии рака шейки матки, чрезвычайно значение имеет разработка средств вакцинопрофилактики этой инфекции. Поэтому создание вакцины против вируса папилломы человека является одним из самых крупных достижений медицинской науки. Международная организация по исследованиям в области рака (IARC) заявляет, что предотвращение заражения и персистенции ВПЧ однозначно можно считать профилактикой рака шейки матки [7].
Профилактическая вакцинация против ВПЧ нескольких типов является методом первичной профилактики РШМ, экзофитных кондилом, заболеваний вульвы, влагалища, пениса и, возможно, части анальных раков. Первая профилактическая вакцина (4-валентная вакцина против вируса папилломы человека 6,11,16 и 18-го типов) зарегистрирована начиная с июня 2006 года более чем в 60 странах мира, включая страны Евросоюза и Россию, и внесена в Национальный календарь вакцинации уже более 20 стран мира [8]. Она относится к классу генно-инженерных вакцин и представляет собой смесь ВПЧ-подобных частиц типов 6,11,16 и 18.
Нами разработаны рекомендации по выбору методов комплексной профилактики, включающей возможности первичной или вторичной профилактики в виде схем для различных категорий женщин (схемы 1,2,3).
В случае обследования женщин младше 25 лет, проводится первичный сбор информации согласно разработанной анкете (см. приложение Б) и проводится первичное разграничение на группы женщин, в зависимости от наличия половых связей (девственности). Для группы девочек и девушек, не имевших половых связей, согласно имеющимся в литературе рекомендациям, показана первичная профилактика [8]. Первичная профилактика заключается в вакцинации против ВПЧ. Разработанная схема вакцинации предусматривает введение трех доз: вторая доза вводится через 2 месяца после первой, а третья - через 6 месяцев после первой (схема 0-2-6). Выполнение полного курса вакцинации обеспечивает защиту против вирусов 6, 11,16 и 18-го типов на уровне 99-100%. В Российской Федерации применяется и бивалентная вакцина (против ВПЧ 16-го и 18-го типов) [8].
При выборе возможности проведения вакцинации у молодых женщин (возраст до 25 лет), ведущих половую жизнь, рекомендуется проведение обследование на наличие ДНК ВПЧ основных генотипов, как у самих женщин, так и у их партнеров (см. схему 1). При отсутствии ВПЧ инфекции возможна первичная профилактика при условии соблюдения договоренности - предоставление письменного информированного согласия пациентки на обследование и вакцинацию, все пациентки детородного возраста должны соблюдать меры контрацепции на период вакцинации, не иметь посторонних сексуальных связей (допускается единственный половой партнер с доказанным отсутствием ДНК ВПЧ анализах крови и отделяемого уретры).
При исследовании выбора методов профилактики ВПЧ-ассоциированного РШМ у женщин старше 25 лет предлагается проведение клинико-инструментальных методов обследования, включающих кольпоскопическое и цитологическое обследование. Окончательное разграничение и выбор методов профилактики возможен при условии ПЦР обследования на наличие ДНК ВПЧ согласно схеме 2.
Основная задача своевременной профилактики (вторичной) состоит в определении индивидуального прогноза возможного течения инфекции у этой группы женщин с учетом молекулярно-генетических особенностей противовирусного и противоопухолевого иммунитета. Предотвращение развития поражений цервикальной ткани возможно с помощью подбора индивидульно-обоснованных схем профилактической терапии. Поскольку опухолевый рост при инфицировании вирусами, изменяющими генотип клетки, является результатом дисбаланса между пролиферацией клеток и апоптозом, клинический интерес представляет прежде выявление молекулярно-генетических особенностей регуляции апоптоза. Важными физиологическими регуляторами апоптоза являются свободные радикалы. При нарушении адекватного соотношения окислительных и антиокислительных процессов происходит избыточное накопление свободных радикалов, приводящее к повреждению нуклеиновых кислот, индукции хромосомных аберраций, нарушениям регуляции клеточной пролиферации и апоптоза, играющих важную роль в злокачественной трансформации клеток и опухолевой прогрессии [9].
Основные молекулярно-генетических нарушения, определяющие предрасположенность к развитию онкологических заболеваний шейки матки и которые следует учитывать при выборе методов вторичной профилактики (схема3), следующие:
Снижение уровней лигандов апоптоза sFAS, TRAIL в крови и отделяемом цервикального канала более чем на 30% от нормальных показателей;
Снижение общего уровня CD95+клеток в цервикальной жидкости пациенток более чем на 35% по сравнению с показателями здоровых женщин;
Снижение экспрессии генов ФНОα, sFas и TRAIL, ИЛ-2 в клетках биоптата шейки матки и в клетках крови (лейкоцитах) более чем на 30% по сравнению с показателями здоровых женщин;
Повышение концентраций нитрат-нитритов в биоптатах шейки матки более чем на 40% по сравнению с показателями здоровых женщин.
Разработка стандартов вторичной профилактики пациенток с предраковыми процессами с подключением препаратов антиоксидантов и их комплексов к базисной терапии позволит воздействовать на одно из ведущих патогенетических звеньев канцерогенеза.
Таким образом, меры профилактики РШМ не должны сводиться только к вакцинации, необходима максимальная индивидуализация профилактического подхода, основанная на различных методах, включающих молекулярно-генетические и физико-химические особенности женщины, что создает основу персонализированной медицины.
Выбор индивидуально обоснованных мер вторичной профилактики рака шейки матки (см.схему 3)
Кольпоскопическое
Цитологическое
Исследование молекулярных показателей апоптоза
Обнаружены ДНК ВПЧ 16,18, 31, 33, 35,45 типов
 
Нет ДНК ВПЧ 16,18, 31, 33, 35,45 типов
Обследование половых партнеров на наличие ДНК ВПЧ 16,18, 31, 33, 35,45 типов
Обследование женщин от 18 до 25 лет, ведущих половую жизнь *, на наличие ДНК ВПЧ 16,18, 31, 33, 35,45 типов
  
Первичная профилактика с помощью вакцин
Девочки от 9 до 18 лет (не было половых связей)
 
Первичный сбор информации (анкета в приложении)
*-имеющих постоянного партнера, не инфицированного ВПЧ
Схема 1 - Рекомендации по выбору методов комплексной профилактики папилломаавирус-ассоцированного рака шейки матки у женщин младше 25 лет
Первичный сбор информации (анкета в приложении)
Регулярный осмотр у врача-гинеколога, исследование молекулярно-генетических особенностей пациентки, выбор индивидуально обоснованных мер вторичной профилактики рака шейки матки (см. схему 3)
Выявлены ДНК ВПЧ ВПЧ16,18, 31, 33, 35,45 типов, патологий шейки матки нет
 
Нет ДНК ВПЧ16,18, 31, 33, 35,45 типов
Выявлена патология шейки матки
Возможна вакцинация, согласно рекомендациям IDI (см. отчет иностранного партнера)
Нет ДНК ВПЧ ВПЧ 16,18, 31, 33, 35,45 типов
Нет выявлена патология тканей шейки матки
   
Комплексная терапия пациенток
Наличие ДНК ВПЧ 16,18, 31, 33, 35,45 типов
Наличие патологии тканей шейки матки
Обследование женщин на наличие ДНК ВПЧ 16,18, 31, 33, 35,45 типов
Кольпоскопическое обследовани
Цитологическое обследование
Схема 2 - Рекомендации по выбору методов комплексной профилактики папилломаавирус-ассоцированного рака шейки матки у женщин старше 25 лет.
Стандартная тактика, включающая регулярный осмотр, кольпоскопический и цитологический контроль, иммунотерапию []
   
Отсутствие нарушений
Отсутствие нарушений
   
Выявлены нарушения
 
Отсутствие нарушений
Выявлены нарушения
 
Выявлены нарушения
Выявлены нарушения
В дополнении к стандартной терапии прием комплекса Immugen длительностью не менее 6 месяцев []
 
Отсутствие нарушений
Исследование свободно-радикальных показателей тканей шейки матки
Исследование свободно-радикальных показателей тканей шейки матки
  
Задача вторичной профилактики – предотвращение дальнейшей трансформации предраковых заболеваний в раковые
Задача вторичной профилактики – предовращение развития патологии шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции
1 категория пациенток
Выявлены ДНК ВПЧ ВПЧ16,18, 31, 33, 35,45 типов,
патологий шейки матки нет
2 категория пациенток
Наличие ДНК ВПЧ 16,18, 31, 33, 35,45 типов,
наличие патологии тканей шейки матки (предраковые заболевания)
Исследование молекулярно-генетических показателей способности к апоптозу (пояснения в тексте)
Исследование молекулярно-генетических показателей способности к апоптозу (пояснения в тексте)
Схема 3 - Рекомендации по выбору методов вторичной профилактики рака шейки матки.
|
