Председателю
Формулярного комитета РАМН
Академику РАН и РАМН
А.И. Воробьеву
ПРЕДЛОЖЕНИЕ
о включении лекарственного средства ПАНИТУМУМАБ
в Перечень жизненно необходимых
лекарственных средств Формулярного комитета РАМН
Непатентованное наименование или заменяющее его наименование согласно государственному информационному стандарту лекарственного средства.
Панитумумаб
Перечень основных синонимов согласно государственному информационному стандарту лекарственного средства.
Вектибикс
Лекарственные формы.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий во флаконах. Флакон содержит 5 мл (100 мг/5 мл), 10 мл (200мг/10мл) или 20 мл (400 мг/20ml) раствора.
Показания к применению с точки зрения жизненной необходимости и важности лекарственного средства.
Монотерапия метастатического колоректального рака с экспрессией рецепторов ЭФР и немутантным (диким) типом KRAS, при прогрессии заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии фторпиримидин-, оксалиплатин- и иринотекан- содержащими режимами.
Панитумумаб является первым и единственным полностью человеческим моноклональным антителом, прицельно направленным на молекулярную мишень в клетках колоректального рака – немутированный (дикий тип) гена K-RAS с доказанной максимальной степенью прогнозируемости объективного ответа на терапию по сравнению с применяемыми до последнего времени средствами терапии метастатического колоректального рака. Панитумумаб является препаратом выбора у пациентов с отсутствием ответа на проводимое лечение первой и второй линии, продолжающейся прогрессией заболевания в связи с возрастанием активности опухолевого процесса и его резистентностью к другим видам терапии или у пациентов с развившейся реакцией гиперчувствительности, непереносимости или противопоказаниями к химиотерпии или моноклональным антителам предшествующих поколений.
Фармакотерапевтическая группа согласно Перечню жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.
Противоопухолевые препараты и имуномодуляторы, моноклональные антитела. Код АТХ: L01XC08
Сведения о действенности и эффективности с указанием источника (копии работ прилагаются).
Панитумумаб представляет собой человеческие моноклональные антитела IgG2, полученные из клеточной линии млекопитающих (яичники китайского хомячка) путем рекомбинантной ДНК-технологии.
Эффективность Вектибикса у пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР), у которых наблюдалась прогрессия заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии, оценивали в рандомизированном контролируемом исследовании (463 пациентов) и в открытых одно-групповых исследованиях (384 пациентов) [1, 2]. Безопасность Вектибикса у пациентов с мКРР, получивших не менее одной дозы препарата, оценивалась для 920 пациентов [11]. Проводились дополнительные исследования Вектибикса в качестве монотерапии у пациентов с другими солидными опухолями, а также в комбинации с химиотерапией с и без бевацизумаба у пациентов с мКРР или в комбинации с химиотерапией у пациентов с немелкоклеточным раком легкого.
В трех открытых несравнительных (с одной лечебной группой) исследованиях монотерапии препаратом Вектибикс проводилась оценка эффективности и безопасности применения Вектибикса у пациентов, резистентных к нескольким линиям химиотерапии. Общий уровень контроля заболевания (объективный ответ плюс стабилизация заболевания – OR+SD), наблюдавшийся в этих исследованиях, согласуется с результатами, полученными в основном исследовании 3-й фазы (диапазон 29%-43%).
Вектибикс продемонстрировал терапевтическую эффективность у пациентов с развившейся реакцией гиперчувствительности на Цетуксимаб (Эрбитукс).[7-9]
В многонациональное, рандомизированное, контролируемое исследование, было включено 463 пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки, клетки которых экспрессировали рецепторы ЭФР, у которых была отмечена прогрессия заболевания после режимов химиотерапии, включавших оксалиплатин и иринотекан [3]. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы Вектибикса 6 мг/кг 1 раз в 2 недели в сочетании с наилучшим поддерживающим лечением (которое не включало химиотерапии) или только одного наилучшего поддерживающего лечения (контрольная группа). Лечение проводили до прогрессии заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности. В случае прогрессии заболевания пациенты из контрольной группы наилучшего поддерживающего лечения имели возможность перейти в дополнительное исследование и получать Вектибикс в дозе 6 мг/кг 1 раз в 2 недели.
Из 463 пациентов 63% были мужчинами. Средний возраст составил 62 года (разброс от 27 до 83), и 99% приходилось на представителей европеоидной расы. У 396 пациентов (86%) исходная оценка общего состояния по ECOG статусу была равна 0 или 1. У 67% пациентов был поставлен диагноз рака ободочной кишки, у 33% - рак прямой кишки.
В качестве первичной конечной точки была выбрана выживаемость без прогрессии (ВБП). По результатам анализа, скорректированного с учетом возможной системной ошибки от незапланированных оценок, частота прогрессии заболевания или смерти среди пациентов, получавших Вектибикс, была снижена на 40% по сравнению с пациентами, получавшими наилучшее поддерживающее лечение [отношение рисков = 0,60, (95% ДИ 0.49, 0.74), стратифицированный логарифмический ранговый критерий p < 0,0001]. Различий по медиане ВБП между группами не отмечено, так как более чем у 50% пациентов в обеих группах наблюдалась прогрессия заболевания до первого запланированного визита. Уровни выживаемости без прогрессии на момент первого запланированного визита (неделя 8) составили 45,5% в группе Вектибикса и наилучшего поддерживающего лечения и 24,6% в группе наилучшего поддерживающего лечения, при различии в 20,9% [95% ДИ: 12.4, 29.4]. Различий по общей выживаемости между группами лечения отмечено не было, что может объясняться переходом пациентов из группы наилучшего поддерживающего лечения на терапию Вектибиксом при прогрессии заболевания. Противоопухолевый эффект по модифицированным критериям RECIST оценивали в ходе централизованного обзора. В целом у 9,5% пациентов [95% ДИ: 6.1, 14.1] в группе Вектибикса и наилучшего поддерживающего лечения и у 0% пациентов [95% ДИ: 0.0, 1.6] в группе наилучшего поддерживающего лечения был зафиксирован подтвержденный объективный ответ (частичная регрессия опухоли), при этом стабилизация заболевания была достигнута у 26% и 10% пациентов, соответственно. Среди 176 пациентов, получивших Вектибикс после прогрессии заболевания на фоне наилучшего поддерживающего лечения, частота объективных эффектов (по оценкам исследователя) составила 11,4% (95% ДИ: 7.1, 17.0).
Выживаемость без прогрессирования – все пациенты
 
Пациенты в группе риска:
Вектибикс+поддерживающее лечение
Поддерживающее лечение
Недели
ГрГруппа лечения События/N (%) Медиана (нед.)
Вектибикс+ 193/231 (84) 8,0
поддерживающее лечение
Поддерживающее лечение 208/232 (90) 8,0
Отношение рисков = 0,60
(95% ДИ: 0.49, 0.74)
стратифицированный логарифмический ранговый критерий p < 0,0001
Незапланированные оценки опухоли были отнесены к ближайшим запланированным визитам
Взаимосвязь между наличием мутаций гена KRAS и результатами лечения была оценена в ретроспективном исследовании по архивным парафинированным образцам опухолевой ткани [5].
Образцы опухолевой ткани, полученные при первичном оперативном вмешательстве по поводу колоректального рака, исследовались на наличие 7 наиболее важных активирующих мутаций в кодонах 12 и 13 (Gly12Asp, Gly12Ala, Gly12Val, Gly12Ser, Gly12Arg, Gly12Cys и Gly13Asp) гена KRAS посредством аллель-специфичной полимеразной цепной реакции. Из 427 (92%) пациентов, у которых проводилась оценка гена KRAS, у 184 были обнаружены мутации гена. По результатам анализа, скорректированного с учетом возможной системной ошибки от незапланированных оценок, отношение рисков для ВБП составило 0,49 (95% ДИ: 0.37-0.65) в пользу панитумумаба для группы KRAS дикого типа и 1,07 (95% ДИ: 0.77-1.48) для группы с мутациями KRAS. Различие по медиане ВБП для группы KRAS дикого типа было равно 8 недель. Частота выживаемости без прогрессии на первом запланированном визите (неделя 8) среди пациентов с KRAS дикого типа составила 59,7% в группе Вектибикса и наилучшего поддерживающего лечения и 21,0% в группе наилучшего поддерживающего лечения, при различии в 38,7% [95% ДИ: 27.4, 50.0]. Различие в медиане ВБП для пациентов с мутациями KRAS составило 0 недель. Частота выживаемости без прогрессии на первом запланированном визите (неделя 8) среди пациентов с мутациями KRAS составила 21,4% on в группе Вектибикса и наилучшего поддерживающего лечения и 28,0% в группе наилучшего поддерживающего лечения, при различии в -6,6% [95% ДИ: -19.0, 5.9]. Различий по общей выживаемости между группами не отмечено. У пациентов с KRAS дикого типа частота объективных эффектов составила 17% для группы панитумумаба и 0% для группы наилучшего поддерживающего лечения. У пациентов с мутациями KRAS ни в одной группе лечения объективных противоопухолевых эффектов не было зафиксировано. Стабилизация заболевания у пациентов с KRAS дикого типа отмечена у 34% пациентов в группе панитумумаба и у 12% пациентов в группе наилучшего поддерживающего лечения. У пациентов с мутациями гена KRAS стабилизации заболевания отмечена в 12% случаев в группе панитумумаба и в 8% случаев - в группе наилучшего поддерживающего лечения. Среди пациентов, переведенных на терапию Вектибиксом после прогрессии на фоне наилучшего поддерживающего лечения, частота объективных ответов (по оценкам исследователя) составила 22% (95% ДИ: 14.0, 31.9) у пациентов с KRAS дикого типа и 0% (95% ДИ: 0.0, 4.3) у пациентов с мутациями KRAS.
Выживаемость без прогрессирования – пациенты с мутациями KRAS и KRAS дикого типа
KRAS дикого типа
 
Группа лечения События/N (%) Медиана (нед.)
Вектибикс+ 115/124 (93) 16,0
поддерживающее лечение
Поддерживающее лечение 114/119 (96) 8,0
Отношение рисков = 0,49
(95% ДИ: 0,37, 0,65)
стратифицированный логарифмический ранговый критерий p < 0,0001
Недели
Пациенты в группе риска:
Вектибикс+поддерживающее лечение
Поддерживающее лечение
Незапланированные оценки опухоли были отнесены к ближайшим запланированным визитам
М
Группа лечения События/N (%) Медиана (нед.)
Вектибикс + 76/84 (90) 8,0
поддерживающее лечение
Поддерживающее лечение 95/100 (95) 8,0
утации KRAS
 
Отношение рисков = 1, 07
(95% ДИ: 0.77, 1.48)
Недели
Пациенты в группе риска:
Вектибикс+поддерживающее лечение
Поддерживающее лечение
Вектибикс (панитумумаб) продемонстрировал высокую противоопухолевую эффективность у больных мКРР с диким типом гена KRAS с развившейся резистентностью к химиотерапии. Ожидаемый эффект от назначения препарата – удлинение периода безрецидивной выживаемости у пациентов с мКРР, продемонстрированное в клинических исследованиях при назначении вектибикса (панитумумаба) как в монотерапии, так и в комбинированной терапии.
В настоящее время наиболее предсказательным для эффекта считается наличие мутаций гена KRAS, что предопределяет резистентность к антителам к ЭФР-Р. Результаты терапии вектибиском (панитумумабом) в зависимости от статуса гена KRAS показывают высокую предсказательную способность этого маркера. Высокая эффективность Вектибикса (панитумумаба) у больных мКРР с диким (немутированным) типом гена KRAS в контроле за заболеванием и выживаемости без прогрессии подтверждена в исследовании R.J. Amado et al. (2008) [5]. При оценке статуса гена KRAS у больных, получавших панитумумаб или BSC (n = 427), мутация гена была определена у 43% больных. Полная и частичная ремиссии были отмечены у 17% больных без мутации гена против 0% у больных с мутированным геном. Вектибикс (панитумумаб) следует применять только у больных с диким типом гена KRAS .
Таким образом, высокая эффективность Вектибикса (панитумумаба) у больных метастатическим колоректальным раком помогает более тщательно подходить к отбору больных для таргетной терапии.
Вектибикс (панитумумаб) обладает синергизмом с традиционной химиотерапией и отличается удобным режимом дозирования (1 раз в 2 недели) [11].
Для воспроизведенных лекарственных средств - указание о биоэквивалентности с указанием источников (копии работ или отчетов прилагаются).
Панитумумаб является оригинальным препаратом, исследование биоэквивалентности не требуется.
Сведения о безопасности с указанием источника (копии работ прилагаются).
Соответствие критериям основного ЛС определяется сертификатом GMP. Безопасность Вектибикса у пациентов с мКРР, получивших не менее одной дозы препарата, оценивалась в качестве монотерапии, а также в комбинации с химиотерапией с и без других таргетных препаратов у пациентов с мКРР в ряде рандомизированных многоцентровых контролируемых исследований.
В связи с тем, что Вектибикс является полностью человеческим моноклональным антителом, препарат значительно лучше переносится по сравнению с другими таргетными препаратами и химиотерапией (побочные эффекты, связанные с аллергическими реакциями встречаются менее чем в 1% случаев).
Более того, Вектибикс демонстрирует благоприятный профиль безопасности и переносимости: низкая частота инфузионных реакций (0%-3%), легкая - умеренная степень выраженности кожных токсических реакций (7%-21% пациентов сообщили о кожных токсических реакциях 3-й или 4-й степени выраженности) и низкая частота развития гипомагниемии (6%). У некоторых пациентов отмечалась корреляция между кожной токсичностью и выживаемостью.43 Распределение по демографическим признакам и особенностям заболевания в этих исследованиях носит приблизительно сходный характер с таковыми в основном исследовании 3-й фазы. [6]
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
- Интерстициальный пневмонит или фиброз легких.
- Детский возраст (эффективность и безопасность у детей до 18 лет не установлена)
- Беременность
- Период кормления грудью
С осторожностью.
Дерматологические реакции.
Дерматологические реакции – класс-эффект ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (ЭФР-Р), обусловленный фармакологическими свойствами - наблюдались практически у всех пациентов (приблизительно 90%), получавших Вектибикс, в основном легкой или умеренной степени тяжести [11]. При развитии дерматологической реакции 3 и выше степени тяжести (по классификации NCI-CTC/CTCAE) или расцениваемой пациентом как непереносимая дерматологическая реакция следует временно приостановить применение Вектибикса до уменьшения выраженности данной реакции (≤ 2 степени тяжести). После уменьшения выраженности наблюдавшейся дерматологической реакции до ≤ 2 степени тяжести введение Вектибикса возобновляют в дозе, равной 50% от исходной. При отсутствии повторного развития реакции дозу Вектибикса необходимо постепенно увеличивать на 25% до достижения рекомендованной дозы. В случае, если выраженность реакции не уменьшается (до ≤ 2 степени тяжести) после пропуска 1 или 2 доз Вектибикса, или в случае рецидива или возникновения непереносимой реакции при дозе препарата, равной 50% от исходной, прием препарата Вектибикс необходимо полностью отменить.
В клинических исследованиях помимо тяжелых дерматологических реакций (включая стоматит) отмечали также развитие инфекционных осложнений, включая сепсис, в редких случаях с летальным исходом, и местные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и дренирования. Пациенты, у которых на фоне лечения Вектибиксом развивались тяжелые дерматологические реакции или ухудшалось течение остальных дерматологических реакций, должны наблюдаться на предмет развития воспалительных или инфекционных осложнений; при необходимости таким пациентам следует назначить соответствующее лечение. Во время лечения Вектибиксом и при развитии дерматологических реакций/кожной сыпи рекомендуется использовать солнцезащитный крем и головной убор, так как солнечный свет может усилить выраженность дерматологических реакций, возникающих на фоне применения препарата.
Осложнения со стороны легких
Пациенты с интерстициальным пневмонитом или фиброзом легких в том числе в анамнезе, не включались в клинические исследования. Интерстициальные заболевания легких возникали на фоне терапии другими ингибиторами ЭФР-Р, поэтому при возникновении или ухудшении легочных симптомов лечение Вектибиксом должно быть приостановлено, и наблюдающиеся симптомы незамедлительно и тщательно изучены. При обнаружении пневмонита или инфильтратов в легочной ткани Вектибикс следует отменить и назначить соответствующее лечение.
Гипомагниемия
Необходим периодический мониторинг состояния пациентов на предмет развития гипомагниезии и сопутствующей гипокальциемии каждые 2 недели в период лечения Вектибиксом и в течение 8 недель после его окончания.
Другие меры предосторожности
Препарат содержит 0,150 ммоль натрия (что соответствует 3,45 мг натрия) на 1 мл концентрата. В связи с этим пациентам, придерживающимся диеты со сниженным содержанием натрия в период лечения необходимо контролировать количество натрия в своем рационе.
Вектибикс в комбинации с режимом IFL
Сочетанное назначение Вектибикса с терапевтическими режимами ФЛИ [5-фторурацил (500 мг/м2 болюсно), лейковорин (20 мг/м 2) и иринотекан (125 мг/м 2)] с высокой частотой может привести к развитию тяжелой диареи. Поэтому следует избегать сочетанного применения Вектибикса и указанных режимов химиотерапии с ФЛИ [11].
Вектибикс в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией
Безопасность бевацизумаба и химиотерапевтических режимов содержащих оксалиплатин или иринотекан с/и без Вектибикса в качестве терапии первой линии метастазирующего колоректального рака оценивалась в рандомизированном, открытом, многоцентровом исследовании, включавшем 1053 пациентов. По результатам промежуточного анализа, в который вошли данные по 947 рандомизированным пациентам, было отмечено уменьшение времени до прогрессии заболевания и увеличение смертности при сочетанной терапии Вектибиксом и бевацизумабом с химиотерапией. В группе пациентов, получавших Вектибикс в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией, была значительно повышена частота развития легочной эмболии, инфекционных осложнений (преимущественно дерматологического происхождения), диареи и дегидратации. В связи с этим необходимо избегать сочетания Вектибикса с режимами химиотерапии, содержащими бевацизумаб [4, 11].
По результатам анализа данных по безопасности препарата у пациентов, получавших Вектибикс в качестве монотерапии (920 пациентов), наиболее частыми нежелательными реакциями были дерматологические реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 90% случаев. Эти реакции обусловлены фармакологическими свойствами препарата Вектибикс и обычно имеют легкую или среднюю степень тяжести; только в 10% случаев дерматологические реакции носят тяжелый характер (степень тяжести 3 и выше, по классификации NCI-CTC).
Ниже в таблице приводятся данные по нежелательным реакциям, наблюдавшимся в ходе клинических исследований у больных метастатическим колоректальным раком, получавших панитумумаб в качестве монотерапии:
В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Система органов по MedDRA Frequency
|
Частота развития
|
Нежелательные эффекты
|
Кожа и подкожно-жировая ткань
|
Очень часто (≥ 1/10)
|
Кожная сыпь
Эритема
Шелушение кожи
Кожный зуд
Сухость кожи
Кожные трещины Паронихия
|
Пищеварительная система
|
Диарея
|
Общие реакции и реакции в месте введения
|
Повышенная утомляемость
|
Общие реакции и реакции в месте введения
|
Часто
(от ≥ 1/100 до < 1/10)
|
Инфузионные реакции (лихорадка, озноб)
|
Обмен веществ и пищевые расстройства
|
Гипомагниемия Гипокальциемия Гипокалиемия Дегидратация
|
Пищеварительная система
|
Тошнота Рвота
|
Дыхательная система, грудная клетка и средостение
|
Одышка Кашель
|
Нервная система
|
Головная боль
|
Органы зрения
|
Конъюнктивит
Повышенный рост ресниц Повышенное слезотечение Гиперемия глазного яблока Сухость глаз
Зуд в глазах
|
Кожа и подкожно-жировая ткань
|
Стоматит
Воспаление слизистых
Онихолизис
Гипертрихоз
Алопеция
Сухость слизистой носа
Сухость слизистой рта
|
Сосудистые нарушения
|
Легочный эмболизм
| |
