Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта № п 716 от 12 августа 2009 г. Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х. М. Бербекова»

Введение В процессе совершенствования методов лечения злокачественных новообразований человека на первый план в проблеме современной химиотерапии выдвигается разработка и направленный синтез новых высокоэффективных противоопухолевых агентов. В последнее время арсенал применяемых в клинике противоопухолевых средств значительно расширился, однако большинство из них остаются малоэффективными и высокотоксичными. В настоящее время стало очевидным, что методология подходов разработки новых перспективных химиотерапевтических соединений направленного действия с заранее заданными свойствами должна базироваться на фундаментальных исследованиях особенностей метаболизма опухолевой клетки. В этом отношении обмен полиаминов (ПА), являющихся эссенциальными факторами процессов клеточного роста и дифференцировки [143, 255], с учетом активности трансглутаминазы (ТГ) [193] может служить удобной и надежной мишенью для поиска и конструирования противоопухолевых агентов, в частности, в качестве специфических ингибиторов ТГ и регуляторов активности ключевых ферментов обмена ПА. Была высказана гипотеза о том, что аналоги ПА способны замещать эндогенные ПА в клетке в участках связывания. Это приводит к нарушению функций внутриклеточных ПА [234]. Исследования ограничились аналогами ПА алифатической структуры [270]. Однако предварительные результаты показали, что онкопротекторной активностью могут обладать также гетероциклические соединения, в частности, бис-уридильные [266], азафлуореновые и бензимидазольные [29] производные, а также алкалоиды [207]. Выбор данных веществ был обусловлен тем, что в их структуре можно выделить полиаминовые фрагменты. Изучение характера и степени влияния названных веществ на ключевые ферменты обмена ПА позволит сделать предположение об их возможном канцерогенном или противоопухолевом действии. Цель исследования: изучение биологических (антипролиферативных и антиопухолевых) и биохимических свойств структурных аналогов ПА из числа гетероциклических соединений оригинального синтеза. Глава 1 Обзор литературы 1.1 Химическое строение и распространение полиаминов К полиаминам традиционно относятся спермин и спермидин; путресцин и кадаверин являются диаминами, но и их также причисляют к ПА [9]. Ниже представлена структура «основных» ПА: H2N-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH2 (спермин) H2N-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2 (спермидин) H2N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2 (кадаверин) H2N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2 (путресцин) Рисунок 1 - Химические структуры основных ПА [68]. Как видно, спермин и спермидин являются органическими поликатионами (рисунок 1) и имеют 4 и 3 основные группы, соответственно. Путресцин и кадаверин содержат по 2 аминогруппы. ПА обнаружены во всех живых организмах (у животных, в растениях, водорослях и грибах, бактериях и вирусах) [1, 9]. В тканях и биологических жидкостях животных присутствуют спермин, спермидин, путресцин и кадаверин. Ткани эукариотов содержат спермин и спермидин в миллимолярных концентрациях, тогда как путресцина в них в количественном отношении значительно меньше (наномоли). У прокариотов концентрация путресцина более высокая, чем спермидина. Кроме того, у большинства из них, за исключением лишь некоторых видов бактерий, отсутствует спермин. К настоящему времени обнаружены и другие ПА, которые являются производными спермина, спермидина и путресцина. Ниже приведены структуры некоторых из них: H2N-CH2-CHOH-CH2-CH2-NH2 (2-гидроксипутресцин) H2N-CH2CHOH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH2 (2-гидроксиспермидин) H2N-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH2 (калдин) H2N-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2 (гомоспермидин) HOOC-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-COOH (сперминовая кислота) H2N-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH2 (норспермин, или термин) H2N-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2 (термоспермин). Многие из этих ПА были обнаружены и у эукариотов, но их биологическое значение еще не выяснено [1]. Суммируя литературные данные, можно сказать, что ПА распределены в клетке неравномерно – имеются определенные градиенты их концентрации. Уровень ПА в тканях зависит от скорости роста и типа тканей, возраста животного и других биологических особенностей. В экспериментах на крысах обнаружено наиболее высокое содержание ПА в органах, где происходит интенсивный синтез белков, в частности, в поджелудочной железе, тимусе и других железах, а также в печени. Например,в растущих тканях у крысят содержание спермидина в печени значительно выше, чем у взрослых животных, в то время как содержание спермина с возрастом, напротив, возрастает. Как следствие этого, соотношение спермидин/спермин с возрастом снижается, что иллюстрирует таблица 1 [1]. Таблица 1 - Содержание спермидина и спермина в ткани печени нормальных крыс различных возрастных групп. Возраст, мес. Спермидин Спермин Спермидин/спермин нмоль/г влажной ткани нмоль/мг РНК нмоль/г влажной ткани нмоль/мг РНК 1 1438±73 237±11 826±21 136±4 1,7±0,09 2-2,5 951±51 139±12 876±53 142±19 1,0±0,05 6-12 610±49 100±16 1106±82 154±26 0,56±0,05 Таким образом, ткани с различными уровнями митотической активности характеризуются разным содержанием ПА. Содержание ПА в различных органеллах клетки также неодинаково. Имеются сообщения о том, что наибольшее количество ПА содержится в микросомах (55-60 %) – структурах,где происходит биосинтез белка [135]. Суммируя вышеизложенное, можно сделать вывод о том, что уровень ПА в значительной степени связан с ростом и делением клеток, в частности, с синтезом белка. Наивысшее их количество обнаруживается, когда происходит интенсивный рост органов и тканей, в частности, при регенерации или опухолевом росте.

Похожие:

	Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта № П710 от 12... Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный...		Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта № П869 от 18... Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный...
	Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта № П1084 от... Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный...		Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта № П1676 от... Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный...
	Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта №14. 740. 11.... Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет...		Отчет о выполнении 2 этапа Государственного контракта № П782 от 24... Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет...
	Отчет о выполнении 2 этапа Государственного контракта № П371 от 07... Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет...		Отчет о выполнении 2 этапа Государственного контракта №16. 740. 11.... Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет...
	Отчет о выполнении 4 этапа Государственного контракта №14. 740. 11.... О выполнении 4 этапа Государственного контракта №14. 740. 11. 1071 от 24. 05. 2011 г		Отчет о выполнении 2 этапа Государственного контракта №14. 740. 11.... «Московский государственный университет экономики, статистики и информатики (мэси)»
	Отчет о проделанной работе Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный...		Программа (мероприятие): Федеральная целевая программа «Научные и... Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Кабардино-Балкарский государственный...
	Программа (мероприятие): Федеральная целевая программа «Научные и... Исполнитель: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский...		Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта №16. 740. 11.... Программа (мероприятие): Федеральная целевая программа «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013...
	Отчет по исполнению I этапа Государственного контракта №05. 043.... Исполнитель (Поставщик): Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования города Москвы...		Отчет по исполнению I этапа Государственного контракта №05. 043.... Исполнитель (Поставщик): Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования города Москвы...