Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями

На правах рукописи ШМАКОВ РОМАН ГЕОРГИЕВИЧ РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИН С ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ 14.00.01- акушерство и гинекология А в т о р е ф е р а т диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2008 Работа выполнена в ФГУ «НЦАГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» (директор – академик РАМН, профессор Сухих Г.Т.) Научные консультанты: Кулаков Владимир Иванович доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Демина Елена Андреевна доктор медицинских наук Официальные оппоненты: Мурашко Людмила Евгеньевна доктор медицинских наук, профессор Кирющенков Александр Прокофьевич доктор медицинских наук, профессор Поддубная Ирина Владимировна доктор медицинских наук, профессор, член корреспондент РАМН Ведущая организация: Российский Университет Дружбы народов Защита состоится ____________ в _______ часов на заседании диссертационного совета Д. 208.125.01 при ФГУ «НЦАГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» (Москва, улица академика Опарина, 4) Автореферат разослан «___» ________ 2008г. Ученый секретарь диссертационного совета, Доктор медицинских наук Калинина Е.А. Список сокращений АФС Антифосфолипидный синдром БГМ Болезнь гиалиновых мембран ВА Волчаночный антикоагулянт ВЗРП Внутриутробная задержка развития плода ИРЛ Интерфероновая реакция лейкоцитов ИФН- Интерферон-альфа КОК Комбинированные оральные контрацептивы ЛПЗ Лимфопролиферативные заболевания ЛТ Лучевая терапия ЛХ Лимфома Ходжкина ОРВИ Острые респираторно-вирусные заболевания МПКТ Минеральная плотность костной ткани МТГФР Метилентетрогидрофолатредуктаза НХЛ Неходжкинская лимфома ПХТ Полихимиотерапия РДС Респираторный дистресс-синдром ХМПЗ Хронические миелопролиферативные заболевания ЭКО и ПЭ Экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Гемобластозы являются довольно распространенными онкологическими заболеваниями среди женщин репродуктивного возраста, из них лимфома Ходжкина – самое часто встречающееся онкологическое заболевание среди женщин в возрасте от 15 до 24 лет [Glaser S.L., 1994]. В последние годы появились эпидемиологические данные, свидетельствующие как об истинном увеличении распространенности гемобластозов, так и увеличении когорты молодых женщин, у которых современная специфическая терапия приводит к излечению от заболевания. Увеличение числа молодых женщин, излечившихся от гемобластоза, делает актуальной проблему реализации у них репродуктивной функции и повышения качества их жизни. Проблема сохранения беременности у онкологических больных до сих пор остается дискуссионной. В отечественной литературе существует догма, что если во время беременности диагностируется онкогематологическое заболевание (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, лейкоз и др.), то необходимо экстренное прерывание беременности [Неупокоева И.А., 1995; Шехтман М.М. 1999]. Появление же в последние годы новых программ лечения, включающих препараты, не проникающие через плаценту, потребовали пересмотра этого мнения. Как показал опыт зарубежных клиник, использование противоопухолевого лечения возможно во II и III триместрах, когда уже произошла закладка всех органов плода. Одним из побудительных мотивов для начала данной научной работы явилось изучение функциональных систем у беременных при гемобластозах с различной активностью и агрессивностью, а также длительностью ремиссии заболевания. Было проведено сопоставление состояния иммунитета, интерферонового статуса с частотой вирусных и бактериальных заболеваний во время беременности при лимфопролиферативных заболеваниях (лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома). Для другой группы гемобластозов - хронических миелопролиферативных заболеваний характерным является склонность к тромбогеморрагическим осложнениям и нарушениям микроциркуляции, что существенно снижает выживаемость и качество жизни этих больных. До появления новых препаратов и разработки современных подходов к лечению этих заболеваний неблагоприятные исходы беременности наблюдались в 50-60% случаев. Поэтому, в основном, в данной группе изучались особенности нарушения гемостаза, наличие дополнительных факторов тромбофилии и методы их коррекции. Высокая токсичность цитостатических препаратов и лучевой терапии приводит не только к излечению, но и к повреждению здоровых органов и тканей. Наиболее чувствительны и подвержены цитотоксическому действию делящиеся клетки, находящиеся в митотическом цикле [Ганцев Ш.Х., 2003], и необратимо в яичниках, где число ооцитов ограничено и определено еще внутриутробно, к тому же эти клетки не могут регенерировать, и таким образом химио- и лучевая терапия может индуцировать овариальную атрофию и аменорею [Apperly JF, et al., 1995; Blumenfeld Z, et al, 1999; Oktay K, et al., 2000]. В связи с этим, в течение многих лет вопрос о способах возможной защиты функции яичников во время проведения противоопухолевого лечения привлекает внимание исследователей. Предварительные результаты применения комбинированных оральных контрацептивов, а также агонистов ГнРГ во время противоопухолевого лечения показали хороший эффект по защите яичников [Blumenfeld Z, et al., 2002]. Однако до сих пор нет исследований, сравнивающих эффективность этих двух методов, не разработаны показания для необходимости криоконсервации ткани яичника и эмбрионов, поэтому актуальным является разработка комплекса реабилитационных мероприятий, предполагающих в перспективе восстановление и реализацию репродуктивной функции. Цель исследования Клинико-патогенетическое обоснование тактики ведения беременности и родов, оценка состояния новорожденных, а также оптимизация методов сохранения и восстановления репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями. Задачи исследования Проанализировать особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с гемобластозами в зависимости от их вида, стадии заболевания, длительности ремиссии. Определить оптимальные сроки наступления беременности после лечения, возможные показания к прерыванию беременности, а также медикаментозную терапию гемобластоза во время беременности. Изучить особенности функционирования иммунной и интерфероновой систем у беременных с лимфопролиферативными заболеваниями, частоту вирусных и бактериальных инфекций и оптимизировать методы профилактики и лечения. Определить особенности функционирования системы гемостаза, частоту тромбогеморрагических осложнений у беременных с миелопролиферативными заболеваниями и разработать методы их коррекции. Изучить влияние полихимиотерапии на минеральную плотность кости у женщин с гемобластозами и определить основные факторы, влияющие на нее. Оценить состояние здоровья новорожденных и детей, рожденных матерями с гемобластозами в НЦ АГиП за период 1986-2007гг. Определить влияние беременности и родов на течение гемобластоза. Сравнить эффективность различных методов защиты яичников (а-ГнРГ или КОК) от повреждающего воздействия химиопрепаратов во время лечения лимфомы Ходжкина. Разработать показания для криоконсервации ткани яичника или эмбрионов у женщин с гемобластозами перед лучевой и химиотерапией. На основании полученных данных разработать систему по ведению беременности, родов и послеродового периода, а также сохранению и восстановлению репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями. Новизна исследования Новизна исследования состоит в том, что на большом материале рассмотрены: - особенности течения беременности, родов и послеродового периода в зависимости от вида гемобластоза, стадии и активности заболевания, а также применение различных схем противоопухолевого лечения во время беременности; - вопросы влияния самого заболевания и проводимого противоопухолевого лечения на функционирование свертывающей, иммунной, эндокринной и костной систем; - вопросы влияния как самого заболевания на течение беременности, так и беременности на течение онкологического заболевания, общую выживаемость и частоту рецидивов. Впервые установлено, что выраженность иммунодефицита у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями после противоопухолевого лечения зависит от активности процесса и длительности ремиссии заболевания. При короткой ремиссии заболевания во время беременности наблюдается снижение показателей иммунитета и нарушение интерферонообразования, что приводит к активации вирусных заболеваний у беременных. Изучены механизмы функционирования системы гемостаза во время беременности при миелопролиферативных заболеваниях, проанализирована частота встречаемости дополнительных факторов тромбофилии и на основании этих данных составлен алгоритм лечения и ведения беременности. Рассмотрены основные аспекты защиты яичников от повреждающего воздействия цитотоксических препаратов и последующего восстановления репродуктивной функции. Изучено защитное действия агонистов ГнРГ и КОК в сохранении функции яичников при воздействии различных схем полихимиотерапии. Практическая значимость Разработаны акушерская тактика ведения беременности, родов и послеродового периода и показания к прерыванию беременности при различных видах гемобластозов. В связи с сохраняющимся иммунодефицитом в течение 3-5 лет в зависимости от схем полихимиотерапии, наиболее частой реактивацией вирусной инфекции и ее рецидивированием, а также, учитывая то, что две трети рецидивов лимфом возникают именно в первые 3 года после окончания лечения, оптимальным сроком наступления беременности у женщин с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами при ремиссии заболевания является период в 3-5 лет после окончания противоопухолевого лечения. Разработанные алгоритм ведения беременности при миелопролиферативных заболеваниях, схемы лечения (циторедуктивная, антиагрегантная и антикоагулянтная терапия) позволили снизить частоту тромбогеморрагических осложнений и репродуктивных потерь. Проведена оценка состояния новорожденного с учетом отягощающих факторов: стадия и форма гемобластоза, характер химиотерапии, длительность ремиссии, применение противоопухолевого лечения во время беременнности, состояние функциональных систем во время беременности. Показано, что в качестве выбора препарата для защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте старше 25 лет при проведении интенсивной полихимиотерапии (по схеме ВЕАСОРР) предпочтение необходимо отдавать агонистам ГнРГ. Дополнительные методы репродуктивных технологий (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и т.д.) возможно, а иногда необходимо использовать у женщин с лимфомой Ходжкина старше 30 лет и желающим иметь ребенка. Положения, выносимые на защиту: Во время беременности при лимфопролиферативных заболеваниях (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы) в активной фазе болезни или с короткой длительностью ремиссии снижена антивирусная и иммуномодулирующая активность систем иммунитета и интерфернонообразования, что проявляется высокой частотой развития вирусных инфекций. Хронические миелопролиферативные заболевания являются причиной специфических изменений гемостаза: гипертромбоцитоза, высокой частоты дополнительных факторов тромбофилии (АФС, гипергомоцистеинемии, наличие мутаций МТГФР, аномалии Лейдена V фактора и протромбина), снижения агрегационной функции тромбоцитов, что вызывает различные осложнения (от кровотечения до тромбозов) и обуславливает репродуктивные потери. Адекватная коррекция данных изменений во время беременности (циторедуктивная, антиагрегантная и антикоагулянтная терапия) позволяет избежать данных осложнений. Беременность не влияет на общую выживаемость больных и частоту рецидивов у женщин с лимфомой Ходжкина. Состояние детей у матерей с гемобластозами не отличается от здоровья детей в общей популяции. В качестве выбора препарата защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте старше 25 лет при проведении полихимиотерапии по схеме ВЕАСОРР предпочтительнее агонисты ГнРГ. Женщинам старше 30 лет, желающим иметь ребенка, возможно использование дополнительных методов репродуктивных технологий (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и т.д.). Апробация работы Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); семинаре «Актуальные вопросы экстрагенитальной патологии в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2005); семинаре «Современные технологии родоразрешения» (Москва, 2005); XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); I Международном семинаре «Инфекция в акушерстве и перинатологии» (Москва, 2007), IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007). Внедрение результатов работы в практику Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в работе акушерских отделений ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий». По результатам исследования опубликовано 34 научных печатных работы. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 273 страницах машинописного теста и состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает в себя 362 источников литературы, в том числе 70 отечественных и 292 зарубежных. Работа иллюстрирована 59 таблицами и 16 рисунками. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования С учетом задач исследования проведена оценка влияния специфического лечения гемобластозов на репродуктивную функцию, особенности течения беременности, родов и послеродового периода у 207 женщин с гемобластозами (лимфома Ходжкина, хронические лейкозы, неходжкинские лимфомы) и проанализировано состояние здоровья их новорожденных. Дизайн исследования состоял из двух направлений, которые определили выделение двух основных групп женщин. В 1 группу вошла 131 женщина, перенесшая разные формы гемобластоза. Течение беременности и ее исходы проанализированы у 71 беременной проспективно с 2002 по 2008 годы (1а подгруппа), у 60 – ретроспективно (1б подгруппа) за период 1986-2001 годы. Вторую группу (2 группа) составили 76 пациенток, которым проводилось лечение по программе ВЕАСОРР-стандартный от 4 до 8 циклов. В этой программе суммарная курсовая доза циклофосфана равна или превышает 8гр, и является наиболее токсичной схемой для функции яичников. Из 76 женщин 52 больных (2а подгруппа) с целью защиты яичников получали комбинированные оральные контрацептивы (марвелон непрерывно или циклично, регулон непрерывно на протяжении всего лечения) и 24 пациенток (2б подгруппа) – а-ГнРГ - золадекс (6-8 подкожных введений 1 раз в 28 дней). Период наблюдения за женщинами 2а подгруппы составил с 2000 по 2007 годы, а 2б – с 2004 по 2007 годы. Все пациентки получали противоопухолевое лечение в ГУ РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН. Специфика онкогематологических заболеваний позволила разделить про- и ретроспективную группы две подгруппы: лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания. При лимфопролиферативных заболеваниях опухолевой трансформации подвергаются лимфоциты, в функцию которых в норме входит формирование иммунного ответа на внедрившиеся в организм бактерии и вирусы. В связи с этим особое внимание при исследовании уделялось изучению именно функционированию иммунной системы у этих женщин во время беременности. При миелопролиферативных заболеваниях нарушения возникают в миелоидном звене кроветворения, в том числе в тромбоцитарном, поэтому как вне, так и во время беременности наблюдаются именно тромбогеморрагические осложнения. В связи с этим при исследовании пациенток данной группы особое внимание уделялось исследованию сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звена гемостаза, а также дополнительных факторов тромбофилии (АФС, гипергомоцистеинемии, наличие мутаций МТГФР, аномалии Лейдена V фактора и протромбина). 1а (проспективную) подгруппу составили 59 (83,1%) беременных с лимфопролиферативными заболеваниями (рис. 1). Из них 50 (84,7%) женщин перенесли лимфому Ходжкина и 9 (15,3%) – неходжкинскую лимфому. В проспективную группу вошли 12 (16,9%) женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями. В 1б подгруппе распределение по нозологическим формам было идентичным (рис. 1). Преобладание беременных с лимфомой Ходжкина связано с частотой ее встречаемости в репродуктивном возрасте, меньшей агрессивностью заболевания и большей выживаемостью больных. . 207 женщин с гемобластозами

Похожие:

	Репродуктивное здоровье женщин фертильного возраста, работающих с... Работа выполнена в гоу впо «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному...		Программа дисциплины Формирование семьи, рождаемость и репродуктивное здоровье Государственное образовательное бюджетное учреждение высшего профессионального образования
	Собрания Российской Федерации Доклад о положении детей в Российской Федерации Москва 2010 Здоровье женщин репродуктивного возраста, в том числе состояние здоровья беременных женщин 20		Гбоу впо «Казанский Государственный медицинский университет» гбоу... Междисциплинарная научно-практическая конференция Инфекции, передаваемые половым путем и репродуктивное здоровье населения. Современные...
	Программа конференции предусматривает ознакомление с докладами по... Международный медицинский форум: «Репродуктивное здоровье: проблемы, пути, решения и достижения»; Х научно-практическая конференция...		Болезни, передающиеся наследственным путем Заболевания, связанные с патологическими изменениями в хромосомах, обычно так и называют хромосомными заболеваниями. Под собственно...
	Программа рассмотрена на шмо № от сентября Всё это создаёт проблемы с работоспособностью подрастающего поколения. Пагубное влияние на здоровье оказывает алкоголь, наркотики,...		Программа элективного курса «Помоги себе и близким» Всё это создаёт проблемы с работоспособностью подрастающего поколения. Пагубное влияние на здоровье оказывает алкоголь, наркотики,...
	Программа лектория «Здоровье в наследство» Здоровье является базисной характеристикой человеческой жизни. Рассматривая здоровье как жизненный процесс, можно говорить о нем...		Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Особое внимание следует уделять профилактике гриппа у детей и персонала, подверженных высокому риску возникновения осложнений при...
	Нэнси Ван Пелт Найти и удержать Несколько лет назад я начала вести курс для женщин по углублению знании, касающихся супружества, который позднее был назван «Реализованные...		О комплексной программе «Здоровье» Мы признаем критически важную роль, которую играют малые фермерские хозяйства, особенно под руководством женщин, в трансформации...
	Реферат по экологии на тему: «Курение. Его влияние на женщин» По данным британского исследования, представленного на второй международной конференции "Табак или Здоровье", прошедшей на Канарских...		Доклад о выполнении Конвенции о ликвидации всех форм дискриминации... Перечень законодательных актов в отношении женщин, принятых в период с 2010 по 2014 годы
	Примерная программа профессионального модуля пм. 03 Медицинская помощь... ПМ. 03 Медицинская помощь женщине с гинекологическими заболеваниями в различные периоды жизни		Урок трудового обучения по теме: «Изготовление по образцу плоской модели светофора» Сейчас мы поговорим о том, как оберегать себя от опасностей и сохранить своё здоровье, и здоровье окружающих. А для чего необходимо...