Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта № П1084 от 24 августа 2009 г и Дополнения №1-П1084 от 23 октября 2009 г. Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет им.

Скачать 1.67 Mb.

Название	Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта № П1084 от 24 августа 2009 г и Дополнения №1-П1084 от 23 октября 2009 г. Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет им.
страница	7/22
Дата публикации	25.12.2014
Размер	1.67 Mb.
Тип	Отчет

100-bal.ru > Право > Отчет

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ... 22

1.4.1.4 Взаимодействие различных путей апоптоза

Следует отметить, что в ряде случаев апоптоз реализуется в результате комбинированного действия двух путей с участием рецепторов плазматической мембраны, и митохондриального цит с. Сетевая регуляция апоптоза усложняется существованием нескольких петель обратной связи.

В 1998 группа исследователей, возглавляемая Peter Kramer и Marcus Peter сообщилили о существовании двух различных типов клеток, которые используют отличные пути передачи сигнала через Fas-рецепторы. Стимуляция Fas-рецептора ведет к активации каспазы-8, которая расщепляет и активирует эффекторные каспазы непосредственно (клетки I типа, например, тимоциты). Альтернативно, при малоэффективной активации каспазы-8 подключается митохондриальный путь апо птоза: каспаза-8, образовавшаяся в небольших количествах, взаимодействует в цитоплазме с белком Bid, проапоптотическим членом семейства Вс1-2, и расщепляет его. С-концевой домен Bid далее перемещается к митохондриальной мембране, индуцируя высвобождение из митохондрий цит с и его связывание с Apaf-1 в цитоплазме (клетки II типа, например, гепатоциты). В связи с этим, Вс1-2 и/или Bel-XL ингибируют Fas-опосредованный апоптоз в клетках II типа, но не I. Bcl-2-нечувствительные и -ингибируемые пути передачи сигналов через Fas-рецептор могут сосуществовать в пределах одной клетки. Важно отметить, что физиологическая активация Fas вызывает апоптоз, который нечувствителен к Вс1-2 или Bcl-XL, а Fas-опосредованный апоптоз* стимулированный AT, блокируется Вс1-2 и/или Bcl-XL [Johnson A. L. 1999; Kim T.-H. 2000; Krueger A. 1997].

Активная каспаза-3 инициирует петлю амплификации апоптотического сигнала, которая ведет к дополнительному расщеплению прокаспазы-8; IAP может быстро ингибировать каспазу-3 и предотвращать расщепление прокаспазы-8. Т.е., уровень IAP косвенно влияет на количество расщепленной прокаспазы-8 при стимуляции клеточных рецепторов гибели. Следовательно, относительные уровни активной каспазы-3, IAP и Smac определяют уровень апоптоза, индуцированного лигандами гибели. Кроме того, каспаза-3 также может активировать каспазу-9, Bid и др. [Kirsch D.G. 2002; Kluck R.M. 2000; Krueger A. 2001; Liang Y. 2002].

Таким образом, как только активируются инициирующие каспазы, по любому из сигнальных путей, пути сходятся на эффекторных каспазах (каспазы-3 и -7), которые составляют протеолитический остов ПКГ: каскадный механизм активации каспаз лежит в основе амплификации и интеграции апоптотического сигнала. Каждый из путей апоптоза модулируется регуляторными полипептидами, такими как с-FLIP (внешний путь) или членами семейства Вс1-2 (внутренний путь) [Liang Y. 2002].

Таким образом, вопросы о молекулярных механизмах регуляции апоптоза, в частности о биохимических процессах, приводящих к необратимым изменениям и характерным апоптоз-специфическим морфологическим перестройкам в клетке, об их генетическом контроле и значении апоптоза для нормальной жизнедеятельности организма и при патологии, еще далеки от разрешения. Имеющиеся на сегодняшний день сведения о существенной роли нарушения регуляции апоптоза при различных заболеваниях свидетельствуют о определяющей роли апоптоза в патогенезе этих заболеваний. Выяснение новых подробностей в процессе регуляции апоптоза будет способствовать обнаружению новых биохимических и патогенетических закономерностей, знание которых позволит создать новые средства диагностики и лечения заболеваний.

1.4.1.5 Эффекторная фаза апоптоза и разрушение клеточных белков: каспазы

У млекопитающих идентифицировано как минимум 14 CED-3 аналогов, большинство из которых участвует в процессе апоптоза. Эти аналоги, называемые каспазы 1-14 (цистеин-аспартат-специфичные протеазы), транслируются в неактивных формах, которые далее активируются путем частичного протеолиза. Механизмы активации каспаз подразделяют эти ферменты на 2 различные категории. Первая, включающая каспазы-2, -8, -9, -10, - инициаторные каспазы [Барышников В.В. 2002; Северин С.Е. 1998]. Эти ферменты обладают уникальными структурными доменами, облегчающими аутокатализ, процесс, необходимый для объединения белков в единый комплекс. Например, каспазы-8 и –10, каждая, содержат N-концевой эффекторный домен, позволяющий этим каспазам взаимодействовать с рецепторами клеточной гибели (Fas, TNFRI) с помощью адаптерного белка FADD [Cohen G.M. 1997]. Инициаторные каспазы-2 и –9, каждая, содержат CARD. Каспаза-9 взаимодействует с Apaf-1 в процессе апоптоза, что опосредуется высвобождением цитохрома с из митохондрий [Bantel H. 2001; Basanez G. 2001]. Эти взаимодействия происходят за счет присутствия CARD как в каспазе-9, так и в Apaf-1. Активация каспазы-12, другой инициаторной каспазы, как недавно было показано, происходит путем, не зависимым от митохондрии и Apaf-1, в ответ на повреждение на уровне эндоплазматического ретикулума. После процессинга активные инициаторные каспазы активируют вторую линию ферментов своего семейства – инициаторные каспазы (каспаза-3, -6 и –7) [Bantel H. 2001; Basanez G. 2001; Bodmer J. 2000; Cohen G.M. 1997]. Активные эффекторные каспазы селективно гидролизуют широкий спектр полипептидных целей, включая протеин-киназы, белки сигнальной трансдукции, компоненты цитоскелета, ингибиторы дезоксирибонуклеаз. Т.о., активация каскада эффекторных каспаз не только делает клетку неспособной выполнять свои функции и поддерживать гомеостаз, но и облегчает разрушение и упаковку клеточных структур в небольшие тельца, ограниченные мембраной, готовые к фагоцитозу – конечному этапу апоптоза. Zhаng et al [2000, 2001] использовали модель клеточных рецепторов гибели in vivo, чтобы продемонстрировать, что удаление одной из каспаз (-9 или –3) путем удаления ее гена откладывает гибель гепатоцитов. Иммуноблот-анализ различных представителей семейства каспаз выявил, что каспазы-2, -6 и –7 активировались в экстрактах, приготовленных из клеток, не имеющих каспаз –9 или –3. Из этого исследования был сделан вывод о том, что митохондриальный путь активации каспаз (формирование апоптосомы и активация каспазы-9) может вовлекать в себя одновременную активацию различных альтернативных инициаторных и эффекторных каспаз, вплоть до количества, достаточного для эффективного уничтожения и удаления клеточных структур путем апоптоза.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ... 22

Похожие:

	Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта № П869 от 18... Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный...		Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта № П1676 от... Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный...
	Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта № П710 от 12... Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный...		Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта № п 716 от... Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный...
	Отчет о выполнении 2 этапа Государственного контракта № П371 от 07... Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет...		Отчет о выполнении 2 этапа Государственного контракта №16. 740. 11.... Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет...
	Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта №14. 740. 11.... Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет...		Отчет о выполнении 2 этапа Государственного контракта № П782 от 24... Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет...
	Отчет о выполнении 4 этапа Государственного контракта №14. 740. 11.... О выполнении 4 этапа Государственного контракта №14. 740. 11. 1071 от 24. 05. 2011 г		Отчет о выполнении 2 этапа Государственного контракта №14. 740. 11.... «Московский государственный университет экономики, статистики и информатики (мэси)»
	Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта №16. 740. 11.... Программа (мероприятие): Федеральная целевая программа «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013...		Отчет по исполнению I этапа Государственного контракта №05. 043.... Исполнитель (Поставщик): Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования города Москвы...
	Отчет по исполнению I этапа Государственного контракта №05. 043.... Исполнитель (Поставщик): Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования города Москвы...		Отчет о проделанной работе Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный...
	Программа (мероприятие): Федеральная целевая программа «Научные и... Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Кабардино-Балкарский государственный...		Программа (мероприятие): Федеральная целевая программа «Научные и... Исполнитель: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский...

Школьные материалы