Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта № П1084 от 24 августа 2009 г и Дополнения №1-П1084 от 23 октября 2009 г. Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет им.

Скачать 1.67 Mb.

Название	Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта № П1084 от 24 августа 2009 г и Дополнения №1-П1084 от 23 октября 2009 г. Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет им.
страница	8/22
Дата публикации	25.12.2014
Размер	1.67 Mb.
Тип	Отчет

100-bal.ru > Право > Отчет

1 ... 4 5 6 7 8 9 10 11 ... 22

1.4.2 Протеинкиназы в механизме апоптоза

1.4.2.1 Митоген-активируемая протеинкиназа

Связь суперсемейства митоген-активируемых протеинкиназ (МАРК) с апоптозом отмечается в большом количестве публикаций, причем отмечено как активирование, так и блокирование клеточной гибели. Эта группа белков состоит из трех семейств: внеклеточные сигнальные киназы (антиапоптотические) – ERK, проапоптотические или стресс-активируемые р38 МАРК и проапоптотические или стресс-активируемые JNK [Cohen G.M. 1997]. Активация каждого семейства происходит в каскаде фосфорилирования, что в свою очередь приводит к посттрансляционным изменениям молекул-мишеней, изменениям экспрессии генов или обоим изменениям. В настоящей главе внимание сфокусировано на семействе JNK и его роли в качестве проксимального медиатора апоптоза. Однако необходимо отметить, что роль JNK в активации апоптоза зависит от типа клетки и вида стимула. Было предположено, что влияние активации JNK на апоптоз зависит от активности других сигнальных путей, например ERK или NFkB-опосредованных, что позволяет предположить, что активация JNK облегчает, но не обязательно инициирует процесс апоптоза[Cohen G.M. 1997].

На сегодняшний день открыто 3 гена, кодирующих 10 вариантов мРНК для JNK, – такая избыточность затрудняет изолированное изучение влияния JNK только на апоптоз. Кроме того, киназы, фосфорилирующие и таким образом активирующие JNK, тоже весьма разнообразны. Каспаза катализирует расщепление регулирующих JNK-путь киназ, что усиливает апоптоз. Ассоциация адаптерного протеина Daxx с активированным Fas также инициирует активацию JNK. Однако значение этих событий для апоптоза, т.е. требовала или нет активация апоптоза в этой модели участия JNK – достоверно не выяснено. Эксперименты на моделях с отсутствием отдельных генов JNK не смогли показать дефектов в процессе апоптоза. Однако мыши с отсутствием и JNK1 и JNK2 погибали в эмбриогенезе из-за нарушений нейронального апоптоза. Эмбриональные мышиные фибробласты (MEF) с отсутствием JNK1 и JNK2 резистентны к стресс-индуцируемому, но не опосредованному через клеточные рецепторы гибели апоптозу. Было показано, что такие MEF не способны высвобождать цитохром с из дестабилизированных митохондрий – необходимый шаг в стресс-индуцируемом апоптозе, который можно обойти при 1 типе апоптоза, индуцированном рецепторами клеточной гибели [Werner A.B. 2000, 2001].

1.4.2.2 Фосфатдилинозитол 3’-киназа (PI3-K) и Akt

Клеточный сигнальный механизм выживания, связанный либо с рецепторами ростовых факторов (например рецептор тирозин-киназы), либо с другими антиапоптотическими сигнальными механизмами (протеинкиназа А, NFkB) [Yamamoto K. 1999]. Большое число исследований подтвердило, что PI3-K активируется путем экспрессии на цитоплазматической поверхности плазматической мембраны, что ведет к лигандной активации рецепторов ростовых факторов, или путем прямого взаимодействия с Ras протоонкогеном. Активированная PI3-K катализирует образование 3’-фосфорилированных фосфоинозитидов из фосфолипидов клеточной мембраны. Эти липидные молекулы затем связываются и таким образом активируют серин\треонин-киназу, 3’-фосфоинозитид-зависимую киназу-1 (PDK-1), которая является основным ферментом, способным активировать разнообразные киназы, включая Ak[].t. В физиологических условиях активированная ростовыми факторами Akt служит для фосфорилирования белков, поддерживающих основные функции клеток, такие как транспорт и окисление глюкозы. В частности, активация рецептора инсулин-подобного фактора роста-1 (ИПФР-1) его лигандом индуцирует Akt-опосредованное фосфорилирование киназы-3 гликоген-синтетазы. Фосфорилирование переносчика глюкозы (Glut-4) Akt приводит к eго транслокации на клеточную поверхность и утилизации глюкозы [Yamamoto K. 1999]. Нарушения Akt-сигнального пути обычно происходят при нарушении гомеостаза и вызывают апоптоз путем блокирования жизненно-необходимых обменных процессов (например легочного дыхания) и активирования компонентов механизма апоптоза [Adrain C. 2001]. Стресс-индуцированный механизм связан с повреждением клетки или потерей факторов роста – он может ослабить или полностью блокировать Akt-сигнальный механизм. Было продемонстрировано, что различные регуляторы апоптоза зависят от активности Akt на уровнях транскрипции или посттрансляционных изменений. В частности, представители семейства факторов транскрипции Forkhead после фосфорилирования Akt остаются связанными с другими цитозольными белками (14-3-3 протеины) [Adrain C. 2001]. Однако в отсутствии Akt-опосредованного фосфорилирования факторы транскрипции Forkhead могут транслоцироваться в ядро и повышать экспрессию проапоптотических регуляторных генов, таких как лиганд Fas. Другой пример – активность проапоптотического ВН3-протеина, Bad, регулируется его статусом фосфорилирования [Adrain C. 2001; Antonsson В. 2001; Basaflez G. 2001]. В клетках, поддерживаемых достаточным уровнем факторов роста, активация Akt ведет к зависимой от фосфорилирования секвестрации Bad 14-3-3 протеинами. Однако потеря Ask-сигнального пути или повышение фосфатазной активности приводит к высвобождению Bad, делая его свободным для взаимодействия с другими представителями семейства Bcl-2, облегчающего апоптоз. Akt также напрямую взаимодействует с прокаспазой-9. Точный механизм, путем которого каспаза-9 инактивируется из-за фосфорилирования Akt, неизвестен, но предполагается, что каталитическая активность каспазы-9 блокируется напрямую[Basaflez G. 2001]. Участок фосфорилирования Akt (RXRXXS/T) идентифицирован в других белках-регуляторах апоптоза на каждом уровне апоптотического каскада (каспаза-8, Bcl-2, Apaf-1, IAP, каспаза-7).

1 ... 4 5 6 7 8 9 10 11 ... 22

Похожие:

	Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта № П869 от 18... Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный...		Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта № П1676 от... Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный...
	Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта № П710 от 12... Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный...		Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта № п 716 от... Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный...
	Отчет о выполнении 2 этапа Государственного контракта № П371 от 07... Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет...		Отчет о выполнении 2 этапа Государственного контракта №16. 740. 11.... Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет...
	Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта №14. 740. 11.... Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет...		Отчет о выполнении 2 этапа Государственного контракта № П782 от 24... Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный университет...
	Отчет о выполнении 4 этапа Государственного контракта №14. 740. 11.... О выполнении 4 этапа Государственного контракта №14. 740. 11. 1071 от 24. 05. 2011 г		Отчет о выполнении 2 этапа Государственного контракта №14. 740. 11.... «Московский государственный университет экономики, статистики и информатики (мэси)»
	Отчет о выполнении 1 этапа Государственного контракта №16. 740. 11.... Программа (мероприятие): Федеральная целевая программа «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013...		Отчет по исполнению I этапа Государственного контракта №05. 043.... Исполнитель (Поставщик): Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования города Москвы...
	Отчет по исполнению I этапа Государственного контракта №05. 043.... Исполнитель (Поставщик): Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования города Москвы...		Отчет о проделанной работе Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский государственный...
	Программа (мероприятие): Федеральная целевая программа «Научные и... Исполнитель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Кабардино-Балкарский государственный...		Программа (мероприятие): Федеральная целевая программа «Научные и... Исполнитель: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кабардино-Балкарский...

Школьные материалы