Эффективность риск-адаптированной терапии острого миелоидного лейкоза у детей с использованием режимов интенсивного тайминга и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Скачать 0.8 Mb.
|
Ara-C 3000 мг/м2, 3-часовой инфузией каждые 12 часов, дни 1 - 3, всего 6 доз.Ida 10 мг/м2, 1-часовой инфузией каждые 24 часа, дни 2 - 4, всего 3 дозы. Ara-C интратекально в возрастной дозировке в день 0. Консолидация ремиссии 2 Capizzi для всех пациентов: Ara-C 1000 мг/м2 2-часовой инфузией каждые 12 часов дни 1 - 2 и 8 - 9, всего 4 дозы. L-asp 6.000 МЕ/м2 1-часовой инфузией через 6 часов после IV и VIII Ara-C, дни 3 и 10. Ara-C эндолюмбально в возрастной дозировке – однократно в день 0. Консолидация ремиссии 3 AME-H (для пациентов группы стандартного риска): Ara-C 2 г/м2 2-часовой инфузией каждые 12 часов дни 1 - 3, всего 6 доз. VР-16 500 мг/м2 1-часовой инфузией в день 1, всего 1 доза. Mit 30 мг/м2 2-х часовой инфузией в день 3, всего 1 доза. Ara-C эндолюмбально в возрастной дозировке – однократно в день 0. Показано, что наиболее эффективной профилактикой рецидива для пациентов с неблагоприятным прогнозом является ТГСК (Pui Ch.-H., 2003; Creutzig U., 2002; Gibson B.E.S., 2005; Lange B.J., 2007). Известно, что наибольший противолейкемической эффект наблюдается при алло-ТГСК (Woods W.G., 1993, 1996 и 2001; Ravindranath Y., 1996; Grimwade D., 1997; Stevens R.F., 1998; Uderzo C., 2000; Ortegga J., 2003; Becton D., 2006), которая являлась в нашем протоколе терапией выбора для больных среднего и высокого риска. Ауто-ТГСК в этих группах была предусмотрена только для больных без родственного донора. С целью повышения эффективности этого варианта трансплантации было запланировано применение интерлейкина 2 (IL-2) для активации лимфоцитов с последующей генерацией «лимфокин-активированных киллеров», чьей мишенью будут лейкемические клетки (симуляция эффекта «трансплантат против лейкемии») (Foa R., 1990; Margolin K.A., 1997; Fefer A., 1997; Stein A.S., 2003). Кондиционирование для ауто-ТГСК (для пациентов среднего и высокого риска при отсутствии родственного донора): Ara-C 1 г/м2 2-часовой инфузией каждые 12 часов, дни (-6) - (-3), всего 8 доз. MIT 30 мг/м2 - 2-х час. инфузией в день (-6), всего 1 доза. Vp-16 500 мг/м2 1-час.инфузией день (-3), всего 1 доза. Мельфалан 180 мг/м2 1-часовой инфузией в день (-1), всего 1 доза. Ara-C эндолюмбально в возрастной дозировке воднократно в день (-7) Трансфузия стволовых клеток или костного мозга в день 0. Поддерживающая терапия IL-2 (только после ауто-ТГСК). Пациенты, получившие ауто-ТГСК, после восстановления гемопоэза получали терапию IL-2 (препарат Proleukin, Chiron, Нидерланды). Терапия проводилась курсами по 5 дней каждые 2 недели, в дозировке 18 млн МЕ на курс в виде подкожных инъекций, всего 13 курсов. Кондиционирование перед алло-ТГСК.
Профилактическая терапия ЦНС (для больных со статусом ЦНС I) заключалась в 5 итратекальных введениях Ara-C в возрастной дозировке (табл. 2), как и в большинстве протоклов (Smith F.O., 2005; Entz-Werle N., 2005, Perel Y., 2005; Lie S.O., 2005; Ravindranath Y., 2005). Больные с inv(16) получали 7 интратекальных введений Ara-C и кроме того, те из них, кто был старше 3 лет, получали профилактическое фракционированное краниальное облучение (18 Gy), в связи с повышенной вероятностью развития поражения ЦНС у этих больных (Glass J.P., 1987; Peterson B.A., 1987; Haferlach T., 1993). Терапия ЦНС у больных с нейролейкозом. Пациенты с ЦНС-статусом II – IV независимо от цитогенетического варианта получали еженедельные интратекальные Ara-C в индукции в увеличенных дозах до момента санации ликвора, но не менее 3 раз, после чего продолжались введения, запланированные протоколом. В табл. 2 приведены дозы в зависимости от возраста и статуса ЦНС. Таблица 2. Дозы Ara-C (мг) для интратекальных введений в зависимости от возраста и ЦНС-статуса.
В том случае, когда у больных со статусом ЦНС II для санации ликвора требовалось более 3 интратекальных введений, они получали увеличенные дозы Ara-C в консолидациях (разовая доза увеличивалась до 3 г/м2), а пациенты со статусом III и IV - вне зависмости от скорости ответа на итратекальную терапию. Лечебное фракционированное краниальное облучение (18 Gy) получали только дети старше 3 лет в случае персистенции нейролейкоза после 3 интратекальных введений вне зависмости от статуса ЦНС. Пилотные версии протокола. В течение первого года исследование проводилось по пилотной версии. Отличия от приведённого выше дизайна касались только постремиссионной терапии, которая целиком проводилась в режиме интенсивного тайминга. Кроме того, в течение первых 3 лет пациенты с t(8;21) получали такую же консолидацию 1, как и все остальные; причины этих замен описаны в «Результатах исследования». Лабораторный и клинический мониторинг. Миелограмма: в 1 и 14 дни протокола, а также в день 28, если в день 14 не было редукции бластоза до уровня < 5%. Гемограмма. В период проведения курса индукции и в состоянии аплазии кроветворения выполнялась ежедневно. В остальных ситуациях – 1 – 2 раза в неделю. Мониторинг инфекционных осложнений. Бактериологическое исследование в гемокультуре при фебрильной нейтропении – облигатно у всех больных в начале каждого фебрильного эпизода; бактериологические исследования других культур (мочи, гноя, полостного выпота и др.) При сохраняющемся в течение 96 часов от начала антибактериальной терапии фебрилитете в нейтропении – компютерная томография грудной клетки для выявления вероятного инвазивного аспергиллёза. Критерии включения в исследование. Диагноз de novo ОМЛ; возраст до 18 лет включительно; предшествующая терапия по поводу ОМЛ – не более 5 дней, если использовались препараты, входившие в индукционный курс протокола ОМЛ-2000; начало индукционной терапии в течение временного промежутка рекрутационной фазы исследований; согласие родителей (опекунов) пациента на лечение в одной из клиник-участников исследования. Пациенты с М3-вариантом ОМЛ согласно классификации FAB с t(15;17); бифенотипический лейкозом и вторичным ОМЛ не включались в исследуемую группу. Критерии оценки терапии. Полная клинико-гематологическая ремиссия: отсутствие клинических симптомов болезни, < 5% бластов в нормоклеточном костном мозге; 1,5х109/л гранулоцитов и 100х109/л тромбоцитов в гемограмме; отсутствие экстрамедуллярного поражения. Парциальная ремиссия: от 5% до 15% бластов в костном мозге (при условии снижения количества как минимум на 50% от первоначального уровня), не менее 1,0х109/л гарнулоцитов и не менее 100х109/л тромбоцитов в гемограмме, отсутствие экстрамедуллярных очагов; либо количество бластов <5%, но наличие палочек Ауэра при соблюдении всех остальных условий. Смерть до ремиссии. Учитывалась смерть в течение и после индукции (в состоянии аплазии кроветворения либо восстановления гемопоэза) до момента, когда ремиссия могла быть констатирована. Ранний ответ на терапию. Оценивался на основании результатов миелограммы на 14 день от начала индукции; критерием раннего ответа было <5% бластов. Восстановление гемопоэза. Оценивалось на основании результатов гемограммы. Парциальное: гранулоцитов не менее 0,5х109/л, тромбоцитов не менее 30х109/л. Полное: гранулоцитов не менее 1,0х109/л, тромбоцитов - не менее 100х109/л. Рефрактерность: более 15% лейкемических бластов после курса индукционной терапии и/или более 5% после курса консолидации 1. Рецидив: более 5% лейкемических бластов в костном мозге или экстрамедуллярное поражение другой локализации - не менее чем через 1 мес. после установления первой полной клинико-гематологической ремиссии. Срок развития рецидива: от момента достижения ремиссии до констатации рецидива. Выбывание из исследования: момент, после которого больные вследствие любых причин на любом этапе лечения переставали получать терапию согласно протоколу. Потеря из-под наблюдения: момент, после которого переставали поступать сведения о больных, закончивших лечение и находившися под катамнестическим наблюдением. Продолжительность ремиссии: интервал от момента достижения ремиссии до её окончания вне зависимости от его причин (рецидив, смерть, выбывание из исследования, потеря из-под наблюдения). Общая выживаемость (Overall survival, OS): в подсчёт включались все пациенты, OS - продолжительность жизни от даты включения в исследование (даты диагноза) до смерти от любых причин. Безрецидивная выживаемость (Relapse-Free-Survival, RFS): в подсчёт включались только пациенты, достигшие ремиссии, RFS - продолжительность наблюдения от момента достижения ремиссии до рецидива либо смерти от любой причины, в зависимости от того, какое событие наступило первым. Бессобытийная выживаемость (Event-Free-Survival, EFS): в подсчёт включались все пациенты. EFS - продолжительность наблюдения от даты включения в исследование (даты диагноза) до момента констатации рефрактерности, рецидива или смерти от любых причин, в зависимости от того, какое событие наступило первым. Критерии инфекционных и других осложнений. Фебрильная нейтропения. Один эпизод аксиллярной температуры ³38,00С или 3 эпизода с температурой 37,5 - 38,00С в течение суток или один эпизод температуры 37,5-37,80С в течение часа и более на фоне нейтропении. Сепсис. Синдром системного воспалительного ответа доказанной или предполагаемой бактериальной этиологии на фоне нейтропении. Инфекционный эпизод. Дискретный период времени, в течение которого у больного наблюдался инфекционный процесс. Доказанная бактериальная инфекция. Положительный результат культурального исследования крови или отделяемого или биоптата инфекционных очагов. Вероятная бактериальная инфекция. Фебрильная нейтропения, наличие клинически выраженного инфекционного очага при отсутствии данных микробиологического культутрального исследования. Доказанная инвазивная грибковая инфекция. Использовались критерии доказанной, вероятной и возможной грибковой инфекции согласно рекомендациям EORTC и MSG (Ascioglu S., 2002). Цитозаровое лёгкое. Респираторный дистресс-синдром, который развился в течение первых трёх дней после окончания введения HD Ara-C (ранний) или в течение 4 – 25 дня (поздний). Клинические критериями являлись гипоксемия с сатурацией (SaO2) менее 93% и рентгенологические признаки интерстициального поражения лёгких. Сопроводительная терапия. Назначения антибактериальных, противогрибковых препаратов и гемотрансфузий проводилось по общим правилам. Остальные правила приведены ниже. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Препараты применялись по витальным показаниям: нейтропенический сепсис, неконтролируемая адекватной антимикробной и антимикотической терапией бактериальная и/или грибковая инфекция; доза 5 мкг/кг/сутки. Синдром «цитозарового лёгкого». Ванкомицин 40 мг/кг/сутки; метилпреднизолон в стартовой дозе 10 - 30 мг/кг/сутки парентерально с последующей постпенной отменой, скорость которой зависела от выраженности дистресса; увлажненный кислород через маску. При необходимости - ИВЛ. Статистический анализ. Для выполнения анализа результатов исследования создана оригинальная база данных. Вероятность продолжительной выживаемости оценивалась по методу Каплана-Майера. При сравнении кривых использовался непараметрический Log-rank критерий. При сравнении групп пациентов по качественным признакам использовался критерий 2-квадрат для таблиц сопряженности. Оценивалась доверительная вероятность р, различия считались достоверными при р≤0,05. Анализ результатов проводился с использованием программ для статистической обработки данных NCSS, STATISTICA for Windows 6.0 (StatSoft Russia, www.statsoft.ru). Все расчеты произведены на 01.01.07. При оценке токсичности терапии использовалась описательная статистика. Результаты исследования. Клиническая характеристика всей группы больных ОМЛ, включённых в исследование В исследование эффетивности протокола ОМЛ-2000 было включено 153 больных ОМЛ, медиана возраста которых составила 10,24 года (от 2 нед. до 18 лет). С целью оценки результатов терапии больные были объединены в следующие возрастные группы, структура которых отображена на рис. 2. Как видно из рисунка, наблюдалась прямая корреляция возраста группы и числа детей в ней с подавляющим преобладанием больных старше 10 лет.  Рисунок 2. Структура возрастных групп детей, включённых в исследование. На рис. 3 представлена частота различных вариантов ОМЛ в группе детей, включённых в исследование. Как видно из рисунка, наиболее часто был отмечен М2 вариант ОМЛ - 33% больных, следующим по частоте был вариант М5 - у 20%, далее по убывающей: варианты М1 – у 16% больных, М4 у 14%, М6 у 5% , МХ у 5%, М0 у 4% пациентов, М7 у 2% и у наименьшего числа больных был М4Ео – у 1%.  Рисунок 3. Структура морфологических характеристик ОМЛ в исследуемой группе. Медиана инициального лейкоцитоза во всей группе составила 17,0 х 109/л (от 0,3 до 504,0). С целью дальнейшего анализа пациенты были разделены на 3 группы: в I гр. инициальный лейкоцитоз не превышал 50 х 109/л, во II гр. его уровень был между 50 и 100 х 109/л, и в III – более 100 х 109/л. На рис. 4 представлены данные о структуре этих групп. В III группе медиана количества лейкоцитов составила 211 х109/л (102 - 504 х109/л).  Рисунок 4. Структура групп больных ОМЛ с инициальным лейкоцитозом менее 50 х 109/л, от 50 до 100 х 109/л, и более 100 х 109/л.  Рисунок 5. Структура групп больных ОМЛ с различным статусом ЦНС. Нейролейкоз был у 24/153 больных (15,6%). У 10 больных был статус ЦНС II, у 1 ребёнка – III и у 13 детей – IV. Клинические проявления в виде поражения черепно-мозговых нервов были у 7/24 детей (29,1%). У 2/24 (8,3%) больных были проявления поражения зрительных нервов, у 3 (12,5%) – слуховых. У 1 больного из 24 (4,1%) были поражены лицевой и слуховой, у другого (4,1%) – лицевой и зрительный нервы. Для дальнейшего анализа больные были разделены на 3 группы: I гр. - дети со статусом ЦНС I, II гр. - со статусом II и III гр. - со статусом III – IV. На рис. 5 представлена струткура этих групп. В III гр. медиана возраста составила 4,2 года (3 нед. - 16 лет), что достоверно ниже медианы возраста во всей группе больных (10,24 года), p=0,03. Медиана инициального лейкоцитоза у детей с нейролейкозом составила 50,2 (1,4 - 300) х 109/л, что достоверно выше медианы во всей группе (17 х 109/л), p=0,045. Хлоромы были у 33/153 (21,5%) больных; во всех случаях они сопровождали лейкемическую инфильтрацию костного мозга. Хлоромы у 27/33 (81,8%) были множественными, у 21/33 детей (60,5%) - комбинированными, располагаясь в различных органах и тканях. Наиболее часто было отмечено поражение кожи в сочетании с костями лицевого скелета, в особенности орбит (15/33, 45%). Среди больных с хлоромами были дети всех возрастных групп, 15 больных (45%) с хлоромами были старше 10 лет. Медиана инициального лейкоцитоза составила 19,2 х 109/л, у 10/33 (30,3%) был нейролейкоз со статусом ЦНС IV у 8 из 10 детей. |
Похожие:
 | Оптимизация аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых... Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального... |  | Острые лейкозы Субстрат острого лейкоза, как правило, составляют бластные клетки, не способные к дифференцировке. В результате их деления в костном... |
| Комплексная оценка качества криоконсервированных гемопоэтических... Охватывают весь комплекс по оценке качества криоконсервированных гск пк | | Перечень научно-исследовательских, опытно-конструкторских и технологических... Изучение закономерностей дифференцировки стволовых и прогениторных клеток из различных источников в условиях in vitro и in vivo и... |
| Реферат: вич инфекция ассоциирована с многочисленными нарушениями... Анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Патогенез и подходы к терапии у вич инфицированных пациентов | | Стимуляция ангио/миогенеза при сердечно-сосудистой патологии с использованием... Работа выполнена в Научном Центре Сердечно-Сосудистой Хирургии им. А. Н. Бакулева рамн |
| План лекции. Введение. История развития трансплантации. Проблема... Тема 11: Этические проблемы трансплантации органов и тканей человека. Этические проблемы ксенотрансплантации | | «Неотложная и отдаленная эффективность комбинированной терапии среднетяжелой... Работа выполнена в гбоу впо первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова |
| Курс «Институциональная экономика» 2011-2012 учебный год реферат Для написания Проблема ресурсов общего доступа и сравнительная эффективность различных режимов ресурсопользования | | Извлечения из европейского законодательства в области биотехнологии Регулирование наночастиц. Регулирование исследования стволовых клеток и клонирования. Основные международные соглашения, европейские... |
| Обоснование режимов антибактериальной терапии у родильниц после преждевременных родов Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный... | | Влияние степени компенсации углеводного обмена и различных режимов... ... |
| Развитие продуктивной деятельности у детей с расстройствами аутистического спектра Авторы делятся секретами использования сказкотерапии, арт-терапии, песочной терапии, игротерапии, анималотерапии и др. Отбор литературы... | | Эффективность слезозаместительной терапии при нарушении базальной секреции слезы Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования |
| This small review focuses on some approaches to animal transgenesis... Данный реферат посвящен обзору подходов к генетической модификации животных, таких как лентивирусный трансгенез, выключение генов,... | | Проявление родительских геномов в гибридных клетках, полученных слиянием... Сборник нормативных документов. Биология. Сост. Г. М. Пальдяева. – 3-е изд. Стереотип. –М.: Дрофа, 2011. и образовательных программ... |
