Выводы.
Разработан протокол ОМЛ-2000, терапевтическая стратификация в котором впервые основана на использовании цитогенетических критериев групп риска неудачи терапии; в рамках протокола разработаны новые терапевтические элементы - двойная индукция в режиме интенсивного тайминга с использованием высоких доз Ara-C, циторедуктивная фаза для пациентов с риском лейкостаза, протоколы кондиционирования для ТГСК. Разработана проспективная база данных кооперированного исследования с включением клинических, лабораторных, цитогенетических и других параметров для мониторинга состояния больных и оценки эффективности терапии.
Впервые в России и Белоруссии проведено проспективное международное кооперативное исследование эффективности лечения ОМЛ у детей в возрасте до 18 лет в двух центрах: ФГУ ФНКЦ ДГОИ на базе РДКБ (Москва, Россия) и РНПЦ ДОГ (Минск, Беларусь), позволившее рекрутировать 153 больных ОМЛ. Проведена оценка репрезентативной группы в соответствии с классификацией FAB, клиническими (нейролейкоз, инициальный лейкоцитоз, экстрамедуллярное поражение) и цитогенетическими характеристиками.
Результаты лечения согласно разработанному протоколу являются сравнимыми с данными международных исследовательских групп, что является несомненным достижением для терапии ОМЛ у детей на территории стран-участниц исследования. Уровень достижения ремиссии составил 86,4%, смертность до ремиссии - 4,5%, доля пациентов с рефрактерным ОМЛ - 9,1%, количество рецидивов - 40,1%, смертность в ремиссии - 9,1%. Доля детей, находящихся в первой полной ремиссии, составила 36,1%, EFS - 35%, RFS - 50% и OS - 48%.
Разработанные терапевтические элементы протокола ОМЛ-2000 продемонстрировали высокую эффективность: циторедукция успешно профилактировала лейкостаз у всех пациентов с риском этого осложнения; ремиссия после двойной индукции получена у 84,3% больных. Показано значение выполнения стратификации: проведение алло-ТГСК позволило достичь вероятности EFS 80%, ауто-ТГСК - 43% против 12% в группе отказа от ТГСК в пользу ПХТ (p=0,00001). Показана эффективность риск-адаптированной терапии в группах стандартного и высокого риска: ремиссия достигнута у 95% и 73,8% (p=0,008); больные в первой полной продолжительной ремиссии - 52,5% и 28,5% (p=0,0323); вероятность EFS 50% в группе стандартного риска существенно превышает результаты в группах среднего и высокого риска (30% и 29% соответственно).
Терапия по протоколу ОМЛ-2000 нивелировала прогностическое значение таких клинических факторов, как возраст больных, инициальный гиперлейкоцитоз, поражение ЦНС и экстрамедуллярные очаги. Результаты терапии не имели достоверных, а часто и существенных различий: EFS в различных возрастных группах колебалась в пределах 31% - 41%, p= 0,8; хотя результаты терапии у больных с гиперлейкоцитозом были существенно ниже, чем у остальных – EFS 18% против 36 – 38%, это различие недостоверно (p=0,14); у больных с нейролейкозом вероятность EFS составила 50% и 33% - у больных с интактной ЦНС (p=0,7); вероятность EFS 35% у больных с хлоромами EFS практически не отличалась от 33% у больных без экстрамедуллярных очагов.
Подтверждена роль цитогенетических характеристик в прогнозе результатов терапии: наиболее эффективной была терапия у пациентов с inv(16): ремиссия у 100% больных с самой продолжительной медианой - 52,2 мес., смертей в ремиссии не было; самая высокая вероятность EFS - 70%, RFS (также 70%) и OS (86%) (различия со всеми другими группами в отношении EFS и OS p=0,003). На втором месте – результаты в группе с t(8;21): ремиссия 93%, вероятность EFS 44%, RFS 64% и OS 69%; существенное значение имеет различие EFS 60% у детей с t(8;21)/AML1ETO и 0% - у 7 больных с «нестандартными» цитогенетическими характеристиками. Результаты терапии в группе с t(9;11) - ремиссия 100%, EFS 40% - подтвердили относително благоприятный прогноз у этих больных. Результаты терапии у больных с другими цитогенетическими характеристиками были также ожидаемыми и не выявили их благопрятного значения для прогноза.
Подход к назначению препаратов G-CSF в разработанной сопроводительной терапии оправдал себя, в том числе в отношении двойной индукции ADE-HAM в режиме интенсивного тайминга с включением высоких доз Ara-C: выполнимость этого режима была очень высокой - 90,2%, при этом препараты G-CSF были необходимы менее 1/3 (27,4%) больных, достигших ремиссии (медиана продолжительности 8 дней).
Смертность от инфекционных осложнений во всей группе составила 4/70 (5,7%), среди детей с сепсисом - 4/25 (16%); последствия инфекционных осложнений ПХТ не позволили продолжать терапию согласно протоколу у 2 детей из 70 (2,8%). У 29% больных с сепсисом, 3/4 умерших от инфекционных осложнений 1/2 больных, исключённых из исследования по причине тяжёлых инфекционных осложнений, была t(8;21), что несомненно требует высокой настороженности в отношении этих больных, развития методов мониторирования инфекций и немедленном реагировании на малейшие признаки этих осложнений. Разработанная сопроводительная терапия при развитии синдрома «цитозарового лёгкого» у 12,6% больных, была очень успешной: медиана применения стеоидов составила 4 дня, синдром полностью купирован у всех детей и ни у одного ребёнка не стал фактором, лимитирующим дальнейшую терапию.
Практические рекомендации.
Разработанная схема циторедукции позволяет достичь снижения количества лейкоцитов у пациентов с риском лейкостаза в легких и ЦНС. Применение эффективной и безопасной циторедуктивной прединдукционной фазы позволяет является надёжной профилактикой осложнений гиперлейкоцитоза и снизить уровень доремисссионной смертности.
Разработанная схема двойной индукции ADE-HAM в режиме интенсивного тайминга выполнима более, чем у 90% больных, и позволяет получить ремиссию у 84,3% больных ремиссии при невысоких показателях доремиссионной смертности (5,2%) и рефрактерности (9,7%) и практически полном отсутствии парциальных ремиссий.
Гематологическая токсичность двойной индукции ADE-HAM в режиме интенсивного тайминга является приемлемой (медиана срока восстановления нейтрофилов до уровня 1,0 х109/л 27 дней (17 - 74), тромбоцитов до 100 х109/л - 24 дня (19 - 75), но максимальные сроки восстановления гемопоэза у больных диктуют необходимость соблюдения высокого стандарта сопроводительной терапии.
Наилучшие результаты получены у больных групп среднего и высокого риска после аллогенной ТГСК (EFS 80%), результаты терапии после ауто-ТГСК сравнимы с таковыми в группе стандартного риска (EFS 42% и 50% соответственно), а у больных, котрые получили блок ПХТ вместо запланированной ТГСК результаты нельзя назвать удовлетворительными (EFS 12%, p=0,0001), что диктует необходимость строгого выполнения планов стратификации.
Каждый больной с ОМЛ нуждается в хромосомном анализе и полном молекулярно-генетическом исследовании. Наличие только одного исследования является абсолютно недостаточным, особенно для больных с нормальным кариотипом и t(8;21). В панели молекулярного исследования наряду с параметрами AML/ETO, CBFβ-MYH11, PML-RARά, MLL/AF4, МLL/AF9, MLL/ELL, MLL/AF1q и MLL/AF6 необходимы также duplex MLL/MLL, мутации c-kit, Flt-3, в генах NPM1 и RAS.
Как показало исследование, популяция с больных t(8;21) является в России и Белоруссии очень гетерогенной, в связи с чем при проведении терапевтической стратификации необходимо учитывать все особенности цитогенетических данных пациента.
Сопроводительная терапия для больных с t(8;21) должна проводиться с упреждающей тактикой в максимальном объёме, так как именно эти пациенты являются наиболее уязвимыми в отношении инфекционных осложнений: в нашем исследовании 29% больных с сепсисом, 75% умерших от инфекционных осложнений детей и 50% больных, вынужденных из-за инфекционных осложнений прекратить терапию по протоколу были носителями t(8;21).
Профилактика и лечение инвазивных микозов у детей с ОМЛ требует применения самых эффективных современных высокотехнологичных препаратов –75% приведшего к летальному исходу сепсиса и 100% инфекционных осложнений, которые не позволили продолжать терапию согласно протоколу, были обусловлены документированной или вероятной грибковой инфекцией.
Необходима своевременная диагностика синдрома «цитозарового лёгкого», который наблюдался у 12,6% больных. Ургентное применение ванкомицина (в 44,4% случаев были выявлены различные штаммы стрептококка) и короткого (медиана 4 дня) курса высокодозированной стероидной терапии метилпреднизолоном достаточно быстро купирует это жизнеугрожающее осложнение у подавляющего большинства больных, без существенной угрозы развития грибковой инфекции и продолжать противолейкемическую терапию с Ara-C в высоких дозах.
Список публикаций по теме диссертации
Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Жесткова Н.М., Жиганова Т.В., Карачунский А.И., Крыжановский О.И., Масчан А.А., Мазо И.Б., Шнейдер М.М. «Результаты лечения острых лейкозов у детей с использованием программ интенсивной терапии» журнал «Гематология и трансфузиология» 1994, т.39, №2, стр. 18 – 21.
Шнейдер М.М. «Острый миелолейкоз у детей». Журнал «Медицинская помощь», 1996, №8, стр. 22 – 25.
Maschan A., Samochatova E., Timakova M. Shcneider M. “Results of treatment of ANLL relapses in children with intensive chemotherapy including mitoxantrone” P31, SIOP XXVIII, Medical and pediatric oncology, vol 27, №4, 1996
Самочатова Е. В., Масчан А. А., Асланян К. С., Беликова Л. Ю., Вовк Д. Ю., Долгих Е. Е., Дудкин С. А., Злобина В. Д., Каpачунский А. И., Кондpатчик К. Л., Куpилова И. В., Кpавченко Е. Г., Лебедев В. В., Литвинов Д. В., Лужина И. И., Моpгунова М. А., Мякова Н. В., Новичкова Г. А., Полищук В. Б., Пономаpев И. В., Попова Н. А., Санеев О. Б., Тимаков А. М., Фисенко Л. Н., Шамаpдина А. В., Шнейдеp М. М., Pумянцев А. Г. «Pезультаты пpогpаммного лечения остpого нелимфобластного лейкоза у детей в 8 клиниках Pоссии: pетpоспективный анализ (1991—1997 гг.)» журнал «Гематология и трансфузиология» 1999 № 2, стр. 10 – 18
Тиганова О. А., Масчан А. А., Шнейдеp М. М., Новичкова Г. А., Литвинов Д. В., Кpавченко Е. Г., Самочатова Е. В., Байдун Л. В., Тимаков А. М., Кондpатчик К. Л., Махоpтых Т. Ж., Непокульчицкая Н. В., Pумянцев А. Г. «Pезультаты лечения остpых миелоидных лейкозов у детей по пpотоколу НИИ детской гематологии ИДГ-ОМЛ-93» журнал «Гематология и трансфузиология» 2001 №4, стр. 14 - 19
Шнейдеp М. М., Скоpобогатова Е. В., Новичкова Г. А., Тимаков А. М., Позднякова О. О., Литвинов Д. В., Хачатpян Л. А., Балашов Д. Н., Щипицина И. П., Тpахман П. Е., Масчан А. А. «Теpапия pецидивов остpого нелимфобластного лейкоза у детей с пpименением интенсивной полихимиотеpапии и тpансплантации гемопоэтических стволовых клеток» журнал «Гематология и трансфузиология» 2001 №4, стр. 19 - 24
Савва Н. Н., Алейникова О. В., Масчан А. А., Байдильдина Д. Д., Шнейдеp М. М. «Лечение и исход миелодиспластического синдpома у детей» журнал «Гематология и трансфузиология» 2002 стр. 14 – 17.
Шнейдер М.М., Тиганова О.А., Новичкова Г.А., Тимаков А.М., Флейшман Е.Вю, Байдун Л.В., Дубровина М.Э., Плясунова С.А., Сокова О.Е., Полосина Ю.А., Масчан А.А. «Прогностическое значение экстрамедуллярных поражений в дебюте острых миелоидных лейкозов у детей» журнал «Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии», 2002,1:75-79.
Исаева Е. А., Жаринов В.С, Наседкина Т.В., Флейшман Е.В., Масчан М.А., Байдильдина Д.Д., Новичкова Г.А., Шнейдер М.М., Тимаков А.М., Алакаева И.Б., Карачунский А.И., Самочатова Е.В., Румянцев А.Г., Мирзабеков А.Д. «Aнализ хромосомных аберраций при остром нелимфобластном лейкозе у детей методом полимеразной цепной реакции” журнал «Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии» 2002,1:54-59
Шнейдер М.М. «Острый миелолейкоз». В «Практическом руководстве по детским болезням», IV том «Гематология и онкология детского возраста» под редакцией А.Г. Румянцева и Е.В. Самочатовой, Медпрактика-М, 2004, стр. 537 – 556.
Н.П. Литвинко, М.М. Шнейдер, Н.Н. Савва, О.В. Алейникова, Ю.Е. Марейко, Ю.С. Стронгин, И.В. Стасевич, Р.И. Юцкевич, А.М. Кустанович, Л.И. Жарикова, Д.Д.Байдильдина, Е.В. Сунцова, Л.А. Хачатрян, М.А. Масчан, Е.В. Скоробогатова, З.М. Дышлевая, Д.В. Литвинов, Е.В. Флейшман, Т.В. Наседкина, Е.А. Исаева, А.А. Масчан, А.Г. Румянцев «Лечение острого миелолейкоза у детей по протоколу ОМЛ-2000: предварительные результаты исследования кооперативной группы Россия - Беларусь» Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2006, том 5, №3, стр 23 - 32.
Шнейдер М.М., Жарикова Л.И., Байдильдина Д.Д., Сунцова Е.В., Хачатрян Л.А., Шелихова Л.Н., Литвинов Д.В., Масчан М.А., Масчан А.А., Самочатова Е.В.. «Двойная индукция ADE-HAM по протоколу ОМЛ-2000 для лечения острого миелолейкоза у детей: выполнимость, результаты, токсичность в клинике ФГУ ФНКЦ ДГОИ» Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2006, том 5, №4 стр. 26.
Samochatova E.V., Maschan A.A., Shneider M.M., Baydildina D.D., Tiganova O.A., Timakov A.M., Aleynikova O.V., Bespalova A.V., Shamardina A.V., Osmulskaya N.S., Fechina L.G., Pavlova G.P., Pheoktistova T.E., Rumiantsev A.G. Long-term results of treatment of promyelocytic leukemia (PML) in children with ATRA and chemotherapy. Abstacts of the International Symposium “Acute Leukemias X” Munich, Germany, February 21 – 25, 2004, Abstract S14
Samochatova E.V., Aleinikova O.V., Maschan A.A., Shneider M.M., Baidildina D.D., Tiganova O.A., Timakov A.M., Shamardina A.V., Fechina L.G., Streneva O.V., Osmulskaya N.S., Pavlova G.P., Pheoktistova T.E., Chapligina N.V., Rumiantsev A.G. Outcome of acute promyelocytic leukemia (APL) in children and adolescents treated with chemotherapy (CT) and ATRA (multicenter Russia-Belarus study). Abstracts of the 5th Bi-annual Symposium of Childhood Leukemia. - Noordwijkerhout, the Niderlands, 30 April-2 May, 2006, Abstract PO78.
З.М. Дышлевая, М.М. Шнейдер, Л.Н. Шелихова, Ю.В. Скворцова, Е.В. Скоробогатова, АА Масчан “Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей с острым миелоидным лейкозом» журнал "Онкогематология" 2007 №3 стр 46-56.
Е.В. Флейшман, О.И.Сокова, О.П.Кириченко, Л.Н.Константинова, И.Ф.Метелькова, А.В.Попа, М.М.Шнейдер «Сложные аномалии кариолтипа при остром миелоидном лейкозе детей» Вестник Российской АМН, 2008; №5, стр. 3-7.
Shneider MM, Maschan AA, Aleinikova OV, Litvinko NP, Maschan MA, Zharikova LI, Baidildina DD, Samochatova EV, Rumiantsev AG. On behalf of Russian-Byelorussian AML study group. Results of timed sequential induction ADE-HAM in childhood AML British Society for Haematology, 48th Annual Scientific Meeting incorporating the 6th Bi-annual I-BFM Leukaemia Symposium, SECC, Glasgow, 7th April 2008, Poster Session - Myeloid Malignancy, A129.
Шнейдер М.М., Масчан А.А., Жарикова Л.И., Дышлевая З.М., Байдильдина Д.Д., Сунцова Е.В., Хачатрян Л.А., Шелихова Л.Н., Ю.Г. Абугова, Д.В. Литвинов, М.А. Масчан, Н.В. Мякова, Е.В. Скоробогатова, Г.А. Новичкова, Е.В. Самочатова, А.Г. Румянцев «Циторобиновое лёгкое»: осложнение химиотерапии у детей с острым миелолейкозом. журнал «Детская онкология» 2008 №2 стр 73-82
Л.А. Хачатрян, М.А. Масчан, Е.В. Самочатова, М.М. Шнейдер, Д.Д. Байдильдина, Г.Г. Солопова, Е.В. Сунцова, Л.И. Жарикова, У.Н. Петрова, В.В. Синицина, Г.А. Новичкова, А.А. Масчан «Дифференцировочная терапия с использованием 13-цис-трансретиноевой кислоты и низких доз цитозин-арабинозида у детей с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом» журнал «Онкогематология» № 1-2, 2008, стр. 34 – 39.
С.Р. Варфоломеева, Д.Ю. Качанов, М.М. Шнейдер, К.В. Добреньков, Т.В. Шаманская Е.В. Самочатова, А.Г. Румянцев «Диспансерное наблюдение детей и подростков с онкологическими заболеваниями педиатром общей практики» журнал «Онкогематология» № 1-2, 2008, стр. 63 – 70.
Сокращения и аббревиатуры
|
алло-ТГСК
|
трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
|
ауто-ТГСК
|
трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток
|
ЖКТ
|
желудочно-кишечный тракт
|
ИВЛ
|
искусственная вентиляция лёгких
|
КМ
|
костный мозг
|
МЕ
|
международные единицы
|
мкл
|
микролитр
|
ОЛЛ
|
острый лимфобластный лейкоз
|
ОМЛ
|
острый миелоидный лейкоз
|
ППР
|
полная продолжительная ремиссия
|
ПХТ
|
полихимиотерапия
|
РАН
|
Российская Акадеия Наук
|
РДКБ
|
Российская Детская Клиническая Больница
|
РНПЦ ДОГ
|
Республиканский Научно-Практический Центр Детской Онкологии и Гематологии
|
ТГСК
|
трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
|
ФГУ ФНКЦ ДГОИ
|
Федеральный Научно-Клинический Центр Детской Гематологии, Онкологии и Иммунологии
|
ФУВ РГМУ
|
Факультет Усовершенствования Врачей Российского Государственного Медицинского Университета
|
ЦНС
|
центральная нервная система
|
AIEOP
|
исследовательская группа Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatrica (Италия)
|
AML
|
острый миелолейкоз
|
AML1/ETO
|
аномальный транскрипт при t(8;21)
|
Ara-C
|
цитозин-арабинозид
|
Ara-CTP
|
арабинофураназилцитозин трифосфат
|
BFM
|
исследовательская группа Pediatric Oncology Group (США и Канада)
|
Capizzi
|
консолидация 2 (Ara-C + L-asp) для всех больных
|
Capizzi+VP+Mit
|
блок для пациентов, которые не получили HAM до дня 18
|
CBF/MYH11
|
аномальный транскрипт при inv(16) или t (16;16)( p12;q23)
|
CCG
|
исследовательская группа Children's Cancer Group (США)
|
DCOG
|
исследовательская группа Dutch Childhood Oncology group (Нидерланды)
|
del
|
делеция
|
Dnr
|
даунорубицин
|
EFS
|
Event-free-survival, бессобытийная выживаемость
|
EORTC
|
European Organization for Research and Treatment of Cancer
|
FAB
|
франко-американо-британская (French - American - British) классификация лейкозов
|
GATLA
|
исследовательская группа Grupo Argentino de Tratamiento de la Leucemia Aguda (Аргентина)
|
G-CSF
|
гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор
|
Gy
|
Грей
|
Ida
|
идарубицин
|
IL-2
|
интерлейкин-2
|
inth
|
интратекально
|
inv
|
инверсия
|
LAME
|
исследовательская группа Leucámie Aiquë Myéloïde Enfant (Франция)
|
L-asp
|
L-аспарагиназа
|
Mit
|
митоксантрон
|
MLL/AF4 МLL/AF9MLL/ELLMLL/AF1MLL/AF6MLL/MLL
|
аномальные транскрипты региона 11q23
|
MRC
|
исследовательская группа Medical Research Council (Великобритания)
|
MSG
|
Mycosis Study Group
|
NOPHO
|
исследовательская группа Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (Скандинавия)
|
OS
|
Overall-survival, общая выживаемость
|
p
|
доверительная вероятность
|
PINDA
|
исследовательская группа Programa Infantil de Drogas Antineoplásicas de Chile (Чили)
|
PML/RAR-α
|
аномальный транскрипт при t(15:17)
|
POG
|
исследовательская группа Berlin-Frankfurt-Münster (Германия)
|
q+/-
|
удвоение/потеря длинного плеча хромосомы
|
RFS
|
Relapse-free-survival, безрецидивная выживаемость
|
SaO2
|
показатель насыщения тканей кислородом
|
t
|
транслокация
|
VP
|
этопозид
|
Названия блоков ПХТ
|
ADE + HD ARA-C
|
индукция для больных с inv(16)
|
ADE-HAM
|
двойная индукция ремиссии, включающая Ara-C+ Dnr+VP и HD Ara-C + Mit
|
AME-H
|
консолидация 3 (Ara-C+Mit+VP) для группы стандартного риска
|
HD Ara-C
|
высокие дозы Ara-C
|
HD ARA-C + Ida
|
консолидация 1 для ольных с t(8;21)
|
HD Ara-C+VP
|
консолидация 1 для всех, кроме t(8;21)
|
ADE + HD ARA-C
|
индукция для больных с inv(16)
|
ADE-HAM
|
двойная индукция ремиссии, включающая Ara-C+ Dnr+VP и HD Ara-C + Mit
|
|
