Эффективность риск-адаптированной терапии острого миелоидного лейкоза у детей с использованием режимов интенсивного тайминга и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Скачать 0.8 Mb.
|
Результаты терапии у больных с поражением ЦНС. Среди 24 больных с нейролейкозом 20 (83%) достигли полной клинико-гематологической ремиссии. У всех ликвор был санирован после 3 интратекальных введений Ara-С. Среди 7 детей с симптомами поражения периферических нервов у 5 (71,4%) эти проявления были полностью купированы в результате индукции. Двое больных из семи (28,6%) со статусом ЦНС IV погибли до ремиссии, что не позволило оценить динамику поражения. У 2/24 детй с нейролейкозом после курса индукции не была достигнута ремиссия, но у обоих была достигнута санация ликвора, в том числе у ребёнка со статусом ЦНС IV было полное разрешение неврологической симптоматики после индукции. Ни у одного из детей с инициальным нейролейкозом не было ЦНС-рецидива; все рецидивы с вовлечением ЦНС, в том числе один изолированный нейрорецидив, отмечены у детей без инициального ЦНС-поражения. Кривые вероятности EFS у детей с первичным нейропоражением и без него представлены на рис. 15.  Рисунок 15. Вероятность продолжительной EFS у детей с нейропоражением и интактной ЦНС. Вероятность продолжительной EFS в группах с разным статусом ЦНС представлена на рис. 16. Вероятность RFS и OS у больных со статусом ЦНС II также существенно выше, чем у больных со статусом ЦНС I и III-IV, но эти отличия не достоверны. Детальный анализ этой ситуации показал, что в группе со статусом ЦНС II у 50% больных относились к группе стандартного риска, а остальные 50% больных получили ТГСК, причём 3/10 - аллогенную.  Рисунок 16. EFS в группах с разным статусом ЦНС. Результаты терапии у детей с экстрамедуллярным поражением. У 32/33 (96,9%) детей хлоромы были полностью лизированы курсом индукции, вне зависимости от санации костного мозга; у одного ребёнка (3,1%) с рефрактерным ОМЛ после курса индукции сохранялась инфильтрация кожи. Вероятность EFS представлена на рис. 17. Многие авторы (Webb D.K., 2001; Ravindranath Y., 2005, Lie S.O., 2005 и др.) указывают на значение возраста больных на прогноз заболевания, тем не менее в нашем исследовании этот фактор не имел значения в отношении долгосрочных результатов. Известно, что в исследованиях прошлых лет гиперлейкоцитоз рассматривался как один из факторов риска; в относительно недавних исследованиях это также нашло отражение (Webb D.K., 2001; Creutzig U., 2004; Smith F.O., 2005). В основном это обусловлено частой гибелью больных с гиперлейкоцитозом до ремиссии. В нашем исследовании ни один больной с гиперлейкоцитозом не погиб от лейкостаза, но эти больные существенно реже достигали ремиссии, чем остальные (66,6%). Тем не менее достоверных различий в долгосрочных результатах терапии у этих и остальных пациентов не получено.  Рисунок 17. Вероятность EFS в зависимости от наличия экстрамедуллярных очагов. Нейролейкоз, рассматриваемый некоторыми авторами как неблагоприятный прогностический признак, в нашем исследовании не оказал отрицательного влияния на результаты терапии. Частота ремиссии у таких больных обычно близка к общим показателям (Pui Ch.-H., 1985; Creutzig U., 1995; Webb D.K., 2001), что было и в нашем исследовании (83% и 86,2%). Однако преимущество в вероятности EFS у больных с нейролейкозом перед остальными пациентами (50% и 33% соответственно, p=0,7) было необычным. Часто вероятность EFS у таких больных ниже, чем во всей группе или имеет сходные показатели (Webb D.K., 2001; Creutzig U., 2005; Kardos G., 2005; Smith F.O., 2005; Gibson B.E.S., 2005; Lange B.J., 2007). Дальнейший анализ этой ситуации показал, что более высокие результаты в группе больных с нейролейкозом обусловлены принадлежностью к стандартному риску у одних и проведённой ТГСК у других пациентов, что ещё раз подтвердило высокую эффективность этого метода лечения. Сходная ситуация описана в исследовании St. Jude (Abbot B.L., 2003). Существует немало противоречивых сообщений о том, как наличие экстрамедуллярных очагов в дебюте ОМЛ влияет на прогноз заболевания – от негативного влияния на результаты терапии (Reinhardt D., 2000 и 2002; Byrd J.C., 1994 и 1997) до индифферентного (Bisschop M.M., 2001; Kobayashi R., 2007) и даже положительного (Schwyzer R., 1998; Dusenbery K.E. 2003). Наши результаты показали, что частота достижения ремиссии и EFS у больных с хлоромами, которые составляли 21,5% от всей группы, не отличалась от этих показателей у больных без хлором. Таким образом, интенсивная риск-адаптированная терапия нивелирует значение факторов, считавшихся важными для прогноза прир проведении рутинной терапии - возраста больных, инициального количества лейкоцитов, наличия нейролейкоза и экстрамедуллярных очагов. Результаты терапии в группах с различными цитогенетическими характеристиками. Данные о результатах терапии представлены в табл. 9. Кривые выживаемости EFS, RFS и OS представлены на рис. 18. Представленные данные демонстрируют, что наиболее эффективной была терапия у пациентов с inv(16): ремиссия у 100% больных с самой продолжительной медианой - 52,2 мес., смертей в ремиссии не было; самая высокая вероятность EFS - 70%, RFS (также 70%) и OS (86%) (различия со всеми другими группами в отношении EFS и OS достоверны). Это коррелирует с данными литературы, посвящённой исследованиям ОМЛ у детей (Creutzig U., 1995; Pui Ch.-H., 2003; Kaspers G.J.L., 2005; Stark B., 2004). При этом нельзя забывать о том, что именно эти больные получали согласно протоколу самые высокие кумулятивные дозы Ara-C, что, несомненно, сыграло положительную роль в результатах терапии. Таблица 9. Результаты терапии в группах с различными цитогенетическими данными.
 Рисунок 18. Выживаемость EFS в зависимости от цитогенетических характеристик. Тот факт, что долгосрочные результаты в группе стандартного риска не полностью оправдали ожидания, обусловлен результататми в группе больных с t(8;21), где EFS составила 44%, RFS 64% и OS 69%. Причинами этого было то, что 17,8% больных с t(8;21) умерли в ремиссии; кроме того, в течение первых 3 лет исследования рецидив развился у 10,7% больных, что послужило причиной увеличения для них кумулятивной дозы Ara-C и антрациклинов до 39.400 мг/м2 и 535 мг/м2 соответственно. Несмотря на это, количество рецидивов у больных с t(8;21) продолжало увеличиваться, суммарно достигнув 8/28 (28,5%), причём у 5 больных из 8 рецидив развился после эскалации терапии, в то время как в большинстве исследований отмечено не более 15% (Pui Ch.-H., 2004; Kaspers G.J.L., 2005). Таким образом, попытки снизить количество рецидивов в группе стандартного риска оказались недостаточно успешными. По всей видимости, причины этого, как и недостаточно удовлетворительных результатов терапии в целом у больных с t(8;21) в нашем исследовании, заключаются в том, что эти больные представляли очень неоднородную группу. Сравнение результатов терапии внутри группы с t(8;21) выявило драматические различия вероятности EFS: 60% у 23 детей с t(8;21)/AML1ETO и 0% - у 7 детей с «нестандартными» цитогенетическими характеристиками (рис. 19).  Рисунок 19. Вероятность EFS внутри группы больных с t(8;21). Исследователи группы MRC расценивают t(8;21) как однозначно благоприятный фактор, не взирая на дополнительные аномалии, включая (9q-) (Grimwade D., 1998). У взрослых с t(8;21) дополнительные аномалии, в том числе (9q-), являются фактором, ухудшающим прогноз (Slovak M.L., 2000). Есть данные, что результаты терапии у больных с нормальным каритипом и транскриптом AML1/ETO достоверно хуже, чем у больных с t(8;21) и AML1/ETO (Sarriera J.E., 2001). Вывод, который необходимо сделать из той ситуации, однозначен: каждый больной с ОМЛ нуждается в проведении всех исследований, касающихся природы его заболевания, то есть в хромосомном анализе лейкемических клеток, исследовании патологических транскриптов и молекул c-kit, Flt-3 и других факторов, имеющих отношение к прогнозу его заболевания (Smith F.O., 1994; Zwaan C.M., 2003; Cairoli R., 2006; Meshinchi S., 2006). По всей видимости, терапия для больных с t(8;21) должна быть ещё более дифференцированной в зависмости от данных хромосомного и молекулярного исследований. Близкие к описанным выше результаты получены у больных с t(9;11). Частота достижения ремиссии - 100%; тем не менее, медиана её продолжительности была практически вдвое ниже, чем в группе с t(8;21) - 11,7 против 22,5 мес. соответственно. Хотя значения вероятности EFS в этих группах были очень близкими - 42 и 40%, события, которые обусловили эту величину, были различными. В группе с t(9;11) смертности в ремиссии не было, но количество рецидивов составило 50%, что почти вдвое больше, чем 28,5% больных с t(8;21). Таким образом, наше исследование показало, что для этих пациентов наиболее сложным остаётся сохранение ремиссии, что явно требует коррекции постремисионной терапии; в нашем исследовании только 33% детей с t(9;11) получили ТГСК, причём все – аутологичную. Известно, что у больных с t(9;11) прогноз существенно лучше, чем у больных с другими вариантами аномалии 11q23 и сравним с результатами группы стандартного риска (Mrozek K., 1997; Rubnitz J.E., 2002). Обращают на себя внимание результаты в группе детей с потерями хромосом: 2/3 больных достигли ремиссии, вероятность EFS составила 42%, что сравнимо с результатами группе с t(8;21). Эти данные коррелируют с описанными в международном ретроспективном обзоре данных о 258 детях и подростках ОМЛ и (-7/7q-), показавшем, что вероятность достижения ремиссии колебалась от 61 до 89% в зависмости от основной и дополнительных цитогенетических аномалий, а вероятность EFS составляла в целом 39% (31 – 50%) (Hasle H., 2007). В нашей группе больных с потерями хромосом у 7 детей из 9 была (-7); Сообщения о том, что результаты терапии у детей с потерями (-7/7q-) могут быть относительно неплохими были и раньше (Estey E.H, 2000). Результаты терапии со сложными аномалиями кариотипа, в группе с 11q23 и в группе детей без цитогенетических аномалий являлись предсказуемыми (Kaspers G.J.L., 2005; Chowdhury T., 2007; Whitman S.P., 2007). В заключение следует отметить, что риск-адаптированная терапия продемонстрировала свои несомненные преимущества у больных с inv(16) и потребовала более «тонкой настройки» для больных с t(8;21) – во всяком случае для тех из них, чьи цитогенетические характеристики отличаются от стандартных – как и для пациентов с t(9;11). Для остальных больных прежде всего необходимо строгое выполнение стратификации и разработка протоколов лечения с альтернативной ТГСК при остутствии родственного донора. |
Похожие:
 | Оптимизация аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых... Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального... |  | Острые лейкозы Субстрат острого лейкоза, как правило, составляют бластные клетки, не способные к дифференцировке. В результате их деления в костном... |
| Комплексная оценка качества криоконсервированных гемопоэтических... Охватывают весь комплекс по оценке качества криоконсервированных гск пк | | Перечень научно-исследовательских, опытно-конструкторских и технологических... Изучение закономерностей дифференцировки стволовых и прогениторных клеток из различных источников в условиях in vitro и in vivo и... |
| Реферат: вич инфекция ассоциирована с многочисленными нарушениями... Анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Патогенез и подходы к терапии у вич инфицированных пациентов | | Стимуляция ангио/миогенеза при сердечно-сосудистой патологии с использованием... Работа выполнена в Научном Центре Сердечно-Сосудистой Хирургии им. А. Н. Бакулева рамн |
| План лекции. Введение. История развития трансплантации. Проблема... Тема 11: Этические проблемы трансплантации органов и тканей человека. Этические проблемы ксенотрансплантации | | «Неотложная и отдаленная эффективность комбинированной терапии среднетяжелой... Работа выполнена в гбоу впо первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова |
| Курс «Институциональная экономика» 2011-2012 учебный год реферат Для написания Проблема ресурсов общего доступа и сравнительная эффективность различных режимов ресурсопользования | | Извлечения из европейского законодательства в области биотехнологии Регулирование наночастиц. Регулирование исследования стволовых клеток и клонирования. Основные международные соглашения, европейские... |
| Обоснование режимов антибактериальной терапии у родильниц после преждевременных родов Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный... | | Влияние степени компенсации углеводного обмена и различных режимов... ... |
| Развитие продуктивной деятельности у детей с расстройствами аутистического спектра Авторы делятся секретами использования сказкотерапии, арт-терапии, песочной терапии, игротерапии, анималотерапии и др. Отбор литературы... | | Эффективность слезозаместительной терапии при нарушении базальной секреции слезы Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования |
| This small review focuses on some approaches to animal transgenesis... Данный реферат посвящен обзору подходов к генетической модификации животных, таких как лентивирусный трансгенез, выключение генов,... | | Проявление родительских геномов в гибридных клетках, полученных слиянием... Сборник нормативных документов. Биология. Сост. Г. М. Пальдяева. – 3-е изд. Стереотип. –М.: Дрофа, 2011. и образовательных программ... |
