Эффективность риск-адаптированной терапии острого миелоидного лейкоза у детей с использованием режимов интенсивного тайминга и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Скачать 0.8 Mb.
|
Оценка эффективности сопроводительной терапии Оценка осложнений после блоков ПХТ (без учёта инфекционных осложнений ТГСК) была проведена в группе из 70 детей, получавших терапию в Москве. Эта группа состояла из 36 мальчиков и 345 девочек в возрасте от 3 недель до 16,5 лет с медианой возраста 10,24 года, как и во всей группе пациентов. Гематологическая токсичность Гематологическая токсичность индукции ADE-HAM. Медиана продолжительности парциального восстановления гемопоэза у детей, достигших ремиссии в отношении гранулоцитов составила 23 дня (15 - 59), тромбоцитов - 18 дней (10 – 68), а полного восстановления – 27 дней (17 – 74) и 24 дня (11 – 75) соответственно. Препараты G-CSF после HAM в этой группе получали 31/113 больных (27,4%); медиана продолжительности применения составила 8 дней (1 – 34). Висцеральные кровотечения отмечены у 9/134 пациентов (6,7%); кровоизлияние в ЦНС привело к гибели одного больного до ремиссии. Сроки восстановления гемопоэза в постремиссионной терапии. Медиана продолжительности полного восстановления гемопоэза, в начале лечения после блока ADE-HAM составлявшая 27 дней, после блока AME-H насчитывала уже 36 дней (24 - 50). Эта же тенденция отмечена в отношении количества больных, нуждавшихся в назначении препаратов G-CSF: их доля нарастала с 15,7% после ADE-HAM до 62,5% после AME-H соответственно (p=0,0002). Таким образом, можно сделать вывод о закономерном накоплении миелотоксического эффекта. Гематологическая токсичность пилотной и основной версий проткола. Терапия в режиме интенсивного тайминга была закономерно более миелотоксичной: медиана срока полного восстановления гемопоэза после пилотной версии консолидации 1 в этом режиме составила 36 дней (21-53), а в основной версии, то есть после замены на стандартный режим – 25 дней (20 – 39), p=0,034, что позволило сократить медиану промежутка между блоками на 22 дня, или 45% времени (p=0,029). Наиболее существенные результаты перехода на основную версию протокола были получены на завершающем этапе терапии - после блока AME-H. Этот блок согласно I версии получали 2 больных, у одного из них восстановление гемопоэза заняло 76 дней, а у другого так и не было достигнуто, в то время как на фоне стандартного режима медиана составила 36 дней. Известно, что плановое применение G-CSF после индукции достоверно сокращает продолжительность аплазии кроветворения, но не снижает частоту тяжёлых инфекций (Creutzig U., 2006). В нашем исследовании препараты G-CSF применялись только в случае серьёзных инфекционных осложнений у 27,4% больных, медиана продолжительности применения составила 8 дней, а медиана продолжительности восстановления гемопоэза после двойной индукции - 4 недели. Таким образом, гематологическую токсичность двойной индукции можно расценивать как приемлемую, хотя факт, что восстановление гемопоэза у отдельных пациентов это заняло больше 2 месяцев, говорит о необходимости проведения высокотехнологичной современной поддерживающей терапии. Инфекционые осложнения Частота инфекционных осложнений. Всего у 70 больных был проведён 201 блок ПХТ, после которых было отмечено 242 инфекционных эпизода (в среднем 3,45 эпизода на 1 больного). Меньше всего инфекционных эпизодов было отмечено после блока HD Ara-C для больных с inv(16) – в среднем 1 эпизод на больного, больше всего – после после блока Capizzi в среднем 1,32 на больного. Переход на основную версию протокола позволил добиться снижения частоты инфекционных осложнений с 1,3 в среднем на больного до 1,08 (p=0,042). Клинические характеристики инфекционных осложнений ПХТ. Менее 1/3 эпизодов (69 из 242, 28,5%) протекали в виде фебрильной нейтропении без локализованной инфекции. В остальных 173 случаях (71,5%) присутствовали локальные проявления инфекции в различных органах и системах. Наиболее часто (31,4% эпизодов) встречались инфекционные поражения ЖКТ, которые включали гастрит, энтерит, колит, тифлит, панкреатит и т.д. с абсолютным преобладанием энтероколита (86% всех осложнений в ЖКТ). В 27,6% случаев были поражения полости рта – мукозит (78% поражений ротовой полости), гингивит, периодонтит, тонзиллит. Инфекционные осложнения дыхательных путей - пневмония, бронхит, бронхиолит и синдром «цитозарового лёгкого» были в 9% фебрильных эпизодов с преобладанием пневмонии. Самой редкой локализацией (2,5%) было очаговое поражение печени и селезёнки на фоне фебрильной нейтропении, которые расценивались как вероятный кандидоз. Почти половина инфекционных осложнений (44,2%), была представлена единичными случаями менингитов, синуситов, поражения мягких тканей в виде гнойного и инфильтративного фолликулита, флегмон, абсцессов и т.д., поражения промежности (трещины ануса, парапроктиты); инфекций мочеполовых органов (вульвиты, бартолиниты, вагиниты, баланопоститы, циститы). Каких-либо достоверных или просто существенных различий в частоте поражения различных локализаций после определённых блоков ПХТ не было. В 25 случаях инфекционных эпизодов из 242 (10,3%) у больных с различными инфекционными осложнениями был сепсис; среди этих 25 два случая были у одного и того же больного после разных блоков ПХТ. Накопление миелотоксического эффекта терапии отражалось на частоте и выраженности инфекционных осложнений: после индукции сепсис был у 6,9% больных, после завершающего блока AME-H - у 25% (p=0,039). Бактериологические характеристики инфекционных осложнений. В 39 инфекционных эпизодах из 242 (16,11%) были обнаружены возбудители инфекций – грибы и бактерии. Грибковая инфекция документирована у 2 больных из 70 (2,85%) в 2 инфекционных эпизодах (0,8%): Aspergillus Flavus у одного больного и Rhodotorula rubra и Aspergillus Fumigatus у другого. В 37 эпизодах была документирована бактериальная инфекция; поскольку в 4 из них она являлась смешанной, всего было зарегистрировано 42 бактериологических находки. В табл. 10 представлен спектр бактериальных возбудителей. Большинство бактериальных изолятов (35/39, 82,1%) выявлено в гемокультурах, единичные – в культуре спинномозговой жидкости, биоптатах, отделяемом из очагов. В трёх случаях (7,1%) бактериальная инфекция была документирована на основании обнаружения токсина C.Difficile в фекалиях больных. Таблица 10. Спектр возбудителей в 38 эпизодах доказанной бактериальной инфеции.
Клинические характеристики больных с инфекционными осложнениями. Около половины изолятов стрептококков (45%) и E.Coli (51,2%) были получены у детей с с inv(16), t(8;21) и t9(;11). У обоих больных с доказанной грибковой инфекцией также была t(8;21). Медиана возраста больных с сепсисом составила 9,3 года, среди 24 больных было 14 мальчиков (58,3%). У 8 больных (33,3%) был нормальный кариотип, у 7 (29,1%) была t(8;21), остальные аномалии встречались реже. 2/25 случаев сепсиса (8%) протекали на фоне фебрильной нейтропении и 23 (92%) - на фоне одного или нескольких инфекционных очагов: энтероколита (10/25, 40%), пневмонии (9/25, 36%), мукозита (7/25, 28%), поражения печени и селзёнки (2/25, 8%), остальные локализации встречались реже. В 48% случаев была документирована бактериальная инфекция, грам-отрицательные и грам-положительные микроорганизмы были представлены поровну. В одном случае (4%) был обнаружен Aspergillus Flavus и в другом (4%) - смешанная бактериально-грибковая инфекция (Rhodotorula rubra и Aspergillus Fumigatus в сочетании с E.Faecium). Вероятная грибковая (аспергиллёзная) инфекция была в 9/25 случаев (36%): в 6/25 случаев (24%) была пневмония; в одном случае (4%) – пансинусит и в 2 случаях (8%) был вероятный гепатолиенальный кандидиаз. Исходы инфекционных осложнений. Смертность от инфекций во всей группе составила 4/70 (5,7%), среди детей с сепсисом - 4/25 (16%). У 3 из умерших от сепсиса детей была t(8;21) и у одного - аномалия 11q23. Последствия инфекционных осложнений ПХТ не позволили продолжать терапию согласно протоколу у 2 детей из 70 (2,8%). В обоих случаях речь шла о вероятной инвазивной грибковой инфекции; у одного из этих детей была аномалия 11q23, у второго - t(8;21). Оценка эффективности сопроводительной терапии инфекционных осложнений была произведена только в одной клинике и только в отношении блоков ПХТ - без оценки осложнений ТГСК, ввиду того, что осложнения после трансплантации носят особенный характер, так как обусловлены специфичностью этого вида терапии; такой объём исследования инфекционных осложнений не является редкостью (Lehrnbecher T., 2004; Sung L., 2007). Данных об инфекционных осложнениях ПХТ при ОМЛ у детей в литературе представлено на удивление немного. В ретроспективном исследовании группы BFM были отмечены в среднем на одного больного 2,8 инфекционных эпизодов, при этом энтероколит расценивали как инфекционное осложнение только при обнаружении возбудителей (Lehrnbecher T., 2004). В нашем исследовании среднее на больного число инфекционных эпизодов составляло 3,5 – но мы учитывали все проявления энтероколита как инфекционные. Частота фебрильной нейтропении была существенно выше в исследовании группы BFM - 61,2%, в то время у нас - только в 28,5%. Это объясняется тем, что в нашем исследовании поражение ротовой полости, которое было достаточно частым, никак не описано в результатах исследования BFM, и, скорее всего, расценивалось там как проявление токсичности ПХТ. Количество микробиологически документированных инфекций составило в нашем исследовании 16,11%, что существенно ниже, чем в исследовании BFM (32,1%) и исследовании CCG, в котором показано что не менее чем у 60% был обнаружен как минимум один возбудитель инфекции в фазе аплазии, а более одного возбудителя - у 32% больных (Sung L., 2007). Это несомненно объясняется тем, что полный современный бактериологический анализ стал доступным только к концу исследования. Несмотря на невысокую частоту бактериологических находок, можно сказать о преобладании грам-положительной флоры, которая была обнаружена в 54,7% всех изолятов, а грам-отрицательные микрорганизмы - в 45,3%. Среди грам-положительных микрорганизмов чаще всего были выявлены стрептококки (26,1% от всех бактериологических находок), которые вместе с энтерококками составли почти 1/3 от всех изолятов. Эти результаты созвучны с данными литературы (Brunet A.S., 2006; Sung L., 2007). Документированная грибковая инфекция была у 2,8% больных в 0,8% инфекционных эпизодов, что было ожидаемым и сравнимым с данными других групп (Safdar A., 2007); именно сложности диагностики грибковых инфекций заставляют вырабатывать критерии вероятного и возможного поражения (Lin D., 1995; Ascioglu S., 2002; Aliff T.B., 2003; Borlenghi E., 2007). Анализ клинических характеристик больных с инфекционными осложнениями показал, что у 29% больных с сепсисом, у 3/4 умерших от инфекционных осложнений детей и у 1/2 среди тех, кто был вынужден прекратить терапию по причине тяжёлых инфекционных осложнений, была t(8;21). Это, несомненно, оказало влияние на результаты терапии в этой группе. Интересно, что существуют похожие результаты группы St.Jude: среди детей с inv(16), t(8;21) и t9(;11) частота сепсиса, вызванного S.Viridans, была достоверно выше, чем у остальных, равно как и частота инвазивного аспергиллёза (Okamoto Y., 2003). В нашем исследовании почти половина изолятов стрептококков (45%) и E.Coli (51,2%) была получена у детей с inv(16), t(8;21) и t9(;11). Таким образом, сопроводительную терапию можно признать успешной, а переход с пилотной версии протокола на основную – абсолютно оправданным. Необходимо отметить, что потери больных группы стандартного риска, в основном с t(8;21), заставляют задуматься о том, что для этих пациентов требуется не только более дифференцированный подход к противолейкемической терапии, но и определённая настороженность в отношении развития инфекционных осложнений, что должно отразиться в развитии методов мониторирования инфекций и немедленном реагировании на малейшие признаки этих осложнений. Синдром «цитозарового лёгкого». Всего у 70 больных был проведён 201 блок ПХТ, из котрых 188 содержали высокие дозы Ara-C, после чего синдром «цитозарового лёгкого» развился у 8/70 больных (12,6%), у одного ребёнка он развивался повторно, всего было зарегистрировано 9 эпизодов. Медиана возраста больных с этим осложнением была ниже, чем во всей группе, и составляла 7,6 лет (1,3 - 14,3). Среди 8 пациентов было 5 девочек и 3 мальчика. У трёх больных был нормальный кариотип, у трёх – аномалия 11q23, у одного ребёнка – t(9;11) и у одного – inv(16). Предшествующее поражение лёгких (пневмония) было у 1 ребёнка. Это осложнение наблюдалось после всех блоков ПХТ с приблизительно одинаковой частотой. Медиана развития респираторного дистресса после введения высоких доз Ara-C составила 8 дней (1-12). Из 9 эпизодов «цитозарового лёгкого» 2 (22,3%) были квалифицированы как ранние, в одном случае в сочетаниеми с пансинуситом и бактериемией S. pneumoniae. Семь эпизодов (77,7%) позднего «цитозарового лёгкого» развились на фоне нейтропении и инфекционных осложнений: в четырёх случаях был мукозит (один из них - с бактериемией S. α-haemoliticus), в одном – энтероколит, в одном - фебрильная нейтропения с бактериемией S. Viridans и ещё в одном - сепсис на фоне энтероколита, мукозита и бактериемии S. Pneumoniae. У 2/8 больных (25%), оба из которых были младше 3 лет, была одышка с увеличением частоты дыхания на 30 – 50%; у 4/8 больных (50%) - непродуктивный кашель и умеренная одышка, у 4/8 больных (50%) больных выраженная гипоксемия сопровождалась минимальными симптомами. Медиана SaO2 составляла 86% (78–90%). У 4/8 (50%) детей синдром «цитозарового лёгкого» был купирован в течение 2 суток, у 3/8 (37,5%) - от 3 до 7 суток. У одного ребёнка с сепсисом, бактериемией S. pneumoniae и септическим шоком в начале раннего «цитозарового лёгкого» дыхательная недостаточность потребовала проведения ИВЛ, общая продолжительность дыхательных расстройств составила 15 дней. Медиана продолжительности применения метилпреднизолона во всей группе составила 4 дня (1 – 16). У всех детей удалось добиться полного восстановления после этого осложнения, и в дальнейшем они получали терапию согласно протоколу в полном объёме. Ни у одного из детей с «цитозаровым лёгким» в дальнейшем не было ни документированных, ни вероятных грибковых инфекций. В заключение нужно отметить, что частота развития «цитозарового лёгкого» в нашем исследовании - у 12,6% больных, более чем у 3/4 в виде позднего осложнения и выявление в 44,4% случаев различных штаммов стрептококка соответствуют данным литературы (Anderson B.S., 1990; Shearer P., 1994; Dompeling E.C., 1994; Okamoto Y., 2003). Следует отметить, что немедленной начало стероидной и антибактерильной терапии позволило абсолютному большинству детей с «цитозаровым лёгким» избежать инвазивных методов терапии - ИВЛ потребовалась лишь одному ребёнку, дыхательная недостаточность полностью купирована у всех детей, равно как и проявления инфекции, обусловленной стрептококком. Несмотря на то, что прогноз у детей, перенесших повторный синдром «цитозарового лёгкого», может быть серьезнее, чем у тех больных, которые перенесли его однократно (Shearer P., 1994), в нашем исследовании повторный дистресс был успешно купирован. Известно, что пациенты в состоянии индуцированной нейтропении являются особенно уязвимыми в отношении грибковой инфекции: показано, что аспергиллез у детей, перенесших сепсис и РДС, вызванные S.Viridans, развивается достоверно чаще, чем у детей, у которых этого осложнения не было (Okamoto Y., 2003). Медиана применения метилпреднизолона в нашем исследовании составила 4 дня. Ни у одного из детей этой группы не было в дальнейшем доказанного грибкового поражения. Таким образом, сопроводительная терапия, направленная на лечение этого грозного осложнения, была очень успешной – синдром «цитозарового лёгкого» был полностью купирован у всех детей и ни у одного ребёнка не стал фактором, лимитирующим дальнейшую терапию. |
Похожие:
 | Оптимизация аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых... Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального... |  | Острые лейкозы Субстрат острого лейкоза, как правило, составляют бластные клетки, не способные к дифференцировке. В результате их деления в костном... |
| Комплексная оценка качества криоконсервированных гемопоэтических... Охватывают весь комплекс по оценке качества криоконсервированных гск пк | | Перечень научно-исследовательских, опытно-конструкторских и технологических... Изучение закономерностей дифференцировки стволовых и прогениторных клеток из различных источников в условиях in vitro и in vivo и... |
| Реферат: вич инфекция ассоциирована с многочисленными нарушениями... Анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Патогенез и подходы к терапии у вич инфицированных пациентов | | Стимуляция ангио/миогенеза при сердечно-сосудистой патологии с использованием... Работа выполнена в Научном Центре Сердечно-Сосудистой Хирургии им. А. Н. Бакулева рамн |
| План лекции. Введение. История развития трансплантации. Проблема... Тема 11: Этические проблемы трансплантации органов и тканей человека. Этические проблемы ксенотрансплантации | | «Неотложная и отдаленная эффективность комбинированной терапии среднетяжелой... Работа выполнена в гбоу впо первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова |
| Курс «Институциональная экономика» 2011-2012 учебный год реферат Для написания Проблема ресурсов общего доступа и сравнительная эффективность различных режимов ресурсопользования | | Извлечения из европейского законодательства в области биотехнологии Регулирование наночастиц. Регулирование исследования стволовых клеток и клонирования. Основные международные соглашения, европейские... |
| Обоснование режимов антибактериальной терапии у родильниц после преждевременных родов Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный... | | Влияние степени компенсации углеводного обмена и различных режимов... ... |
| Развитие продуктивной деятельности у детей с расстройствами аутистического спектра Авторы делятся секретами использования сказкотерапии, арт-терапии, песочной терапии, игротерапии, анималотерапии и др. Отбор литературы... | | Эффективность слезозаместительной терапии при нарушении базальной секреции слезы Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования |
| This small review focuses on some approaches to animal transgenesis... Данный реферат посвящен обзору подходов к генетической модификации животных, таких как лентивирусный трансгенез, выключение генов,... | | Проявление родительских геномов в гибридных клетках, полученных слиянием... Сборник нормативных документов. Биология. Сост. Г. М. Пальдяева. – 3-е изд. Стереотип. –М.: Дрофа, 2011. и образовательных программ... |
