Значение показателей процессов пероксидации липидов, иммунологических маркеров воспаления в диагностике бронхиальной астмы у детей раннего возраста
Скачать 1.85 Mb.
|
| ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные представления об этиологии, патогенезе бронхообструктивного синдрома у детей В последние десятилетия, преимущественно в развитых странах, отмечается резкое увеличение частоты аллергических болезней. Наиболее социально и экономически значимой является БА. В клинической практике, к сожалению, БА часто не диагностируют, подменяя диагноз понятием «обструктивный синдром», рецидивирующий обструктивный бронхит и т.д. Диагноз БА запаздывает, как правило, на 4−5 лет и более [7, 13, 48]. Бронхиальная астма у детей − это заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удушья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов. Бронхиальная обструкция (под влиянием лечения или спонтанно) обратима [75]. В «Глобальной стратегии по диагностике и лечению БА у детей 5 лет и младше» (2012г) с целью распознавания диагноза астмы рассматриваются фенотипы одышки в зависимости от частоты и их продолжительности: эпизодическая одышка и многократная. Эпизодическая – чаще связана с клиническими признаками простуды, т.е. респираторной инфекцией, а многократная включает сохранение симптомов кашля и хрипов между эпизодическими обострениями, и могут провоцироваться физической нагрузкой, психогенными факторами и др. Американские исследователи выделяют 3 фенотипа: переходные хрипы (симптомы начинаются и заканчиваются до 3-х летнего возраста; стойкие хрипы (хрипы начинаются в возрасте до 3 лет и продолжаются старше 6 лет); поздние хрипы (хрипы формируются в возрасте после 3-х лет). Клиническая значимость выделения фенотипов одышки в диагностике БА детей раннего возраста до сих пор изучается и оценивается неоднозначно, но дети, страдающие астмой, могут иметь любой из выше приведенных фенотипов, хотя астма развивается значительно реже у детей с эпизодическим и переходным вариантом [168, 182, 190]. Поставить предварительный диагноз БА ребенку 2−5 лет со свистящим дыханием проще при наличии определенных факторов риска. К ним относится семейный анамнез БА, сопутствующая атопическая экзема (атопический фенотип), положительные результаты кожных проб на аллергены, ежедневные (персистирующие) эпизоды свистящего дыхания и отклик на пробное лечение бронходилататорами [87]. Однако на сегодняшний день отсутствует четкое обоснование того, насколько частыми должны быть эпизоды обструкции бронхов у ребенка перед тем, как начать ему длительную терапию ингаляционным кортикостероидом или антагонистами рецепторов лейкотриенов. При этом рекомендуется рассматривать вопрос о диагностике бронхиальной астмы у детей в возрасте до 2 лет при наличии у него более 3 документированных эпизодов обратимой обструкции бронхов в течение 6 месяцев [140, 156, 169]. В согласованном отчете европейской ассоциации практикующих аллергологов (PRACTALL, 2008г), а также в национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2012г) выделяют различные фенотипы БА с учетом возраста ребенка и пусковых факторов. Распознавание этих различных фенотипов и тяжести заболевания может помочь в более точной оценке прогноза и стратегий терапии заболевания. В первую очередь рассматривается возможность наличия вирус-индуцированной бронхиальной астмы и бронхиальной астмы, индуцированной физической нагрузкой, в зависимости от фактора, провоцирующего появление симптоматики заболевания. Кроме того, выделен фенотип БА, индуцированной аллергеном, а также БА неясной этиологии (эозинофильный и неэозинофильный). В последнем случае возможен широкий спектр этиологических факторов, включая экспозицию неизвестным аллергенам или раздражающим веществам. Для любого из этих фенотипов является возможным наличие у ребенка атопических состояний, что также должно быть проверено [140]. Кроме клинико-анамнестических маркеров формирования БА в детском возрасте изучаются и специфические маркеры. Основным биомаркером БА признано повышение уровня IgE, также количество нейтрофилов и эозинофилов в БАЛЖ может отражать выраженность аллергического воспаления. Кроме того, в качестве биомаркеров были предложены уровни оксида азота и углерода в выдыхаемом воздухе, эозинофилия может быть полезна для мониторинга ответа на лечение БА, также IL-5 [68]. На сегодняшний день известно, что высокий уровень эозинофильного катионного белка (ESP) в сыворотки крови и носоглотке (NPA-ESP) младенцев с вирусными заболеваниями является независимым фактором риска развития персистирующей астмы, но не совсем чувствительным из-за сложности стандартизации методов определения [172]. Редко выполняется биопсия стенки дыхательных путей в этом возрасте и только по строгим показаниям, поэтому патогенез свистящего дыхания у таких детей изучен слабо. Большая часть подобных исследований проводится у детей, начиная с 5-ти летнего возраста, с уже установленным диагнозом БА [156]. Доказано, что БА у детей является мультифакторным заболеванием с наследственной предрасположенностью, реализация которой осуществляется под воздействием факторов внешней среды. При этом генетический компонент развития бронхиальной астмы представлен комплексным эффектом различных генов, каждый из которых не способен вызывать болезнь, но их определенные комбинации отвечают за повышенную или пониженную вероятность индивидов заболеть при действии соответствующих факторов внешней среды [48, 68]. Роль респираторной инфекции в патогенезе БА как фактора, определяющего фенотипическую реализацию заболевания, а затем его течение и порой исходы, многогранна. Поэтому определение роли инфекции у больных БА давно является актуальной проблемой [178, 184]. Хорошо известно, что острые респираторные инфекции часто становятся причиной обострения БА у детей, т.е. инфекционный процесс может явиться триггером приступа бронхоспазма. С другой стороны, сам возбудитель может стать причинно значимым аллергеном. В то же время некоторые инфекционные патогены (вирусы, хламидии, микоплазмы) могут активно влиять на иммунный ответ, способствуя, с одной стороны, вторичному инфицированию дыхательных путей, а с другой − увеличению гиперреактивности и развитию бронхоспазма. Кроме того, больные с атопической формой БА генетически предрасположены к персистирующему течению некоторых вирусных (риновирусы, RVS и др.) и атипичных (внутриклеточных) инфекций [26, 29, 47, 48, 52]. Есть научное предположение: чем более тяжело протекает ОРВИ у детей раннего возраста, тем выше у них риск возникновения БА в последующем. Возможно, этому процессу больше способствует ранее перенесенные бронхиолиты и/или повторные эпизоды свистящего дыхания, индуцированные респираторными вирусами. В результате проспективного наблюдения за 259 детьми в возрасте 0−6 лет жизни в США в 2008 г (Childhood Origins of Asthma (COAST)) были опубликованы результаты: у 90% детей со свистящим дыханием в возрасте до 3 лет жизни были обнаружены вирусы (чаще всего антигены человеческих риновирусов − 48%, респираторно − синцитиального вируса − 21%, парагриппа − 12%, других − 10%). Риск развития БА повышался, если эпизоды бронхообструкций сочетались с сенсибилизацией к аэроаллергенам. Кроме того, 90% детей (26 из 30), у которых до трех лет жизни отмечались бронхообструкции, вызванные риновирусами, к 6 годам имели диагноз БА [67, 142]. Опубликованы результаты кагортного исследования австралийских и европейских ученых о влиянии респираторной инфекции на формирование атопической сенсибилизации и риске последующего развития персистирующей астмы у 263 детей раннего возраста (2007г), где также подтверждается высокий риск развития атопии в связи с риновирусами и RSV, что приводит к развитию воспалительного процесса (как атопического, так и инфекционного) на слизистой бронхиального дерева и запуску программы реконструкции, дифференцировки и роста бронхолегочной ткани [180, 184]. В последующем эти изменения могут приводить к появлению персистирующей одышки / БА. Кроме того, авторы приводят данные о снижении иммунной резистентности к вирусной инфекции в раннем возрасте у детей с высоким риском атопической сенсибилизации. В последние годы активно изучается значение атипичных внутриклеточных возбудителей семейств Micoplasmataceae и Chlamydiaceae в клинической манифестации БА. Установлено, что по крайней мере, 3 вида микоплазм (M. pneumonia, M. hominis, Ureaplasma urealityticum) способны поражать органы дыхания людей. Хламидии не являются нормальными представителями микрофлоры человека, их обнаружение всегда указывает на наличие инфекционного процесса. Результаты проспективных исследований (продолжительностью до 9 лет) свидетельствует о персистенции C. trachomatis у детей, инфицированных внутриутробно. При этом у 17,6% детей регистрировались аллергические заболевания. При исследовании 40 детей и подростков (33 мальчика и 7девочек) в возрасте от 3 до 16 лет с БА разной степени тяжести, которые находились на стационарном лечении. Полученные результаты свидетельствовали о высокой степени инфицированности детей с БА M. pneumonia и несколько в меньшей степени C. Pneumonia и C. trachomatis − возбудителями оппортунистических инфекций, имеющих тропность к эпителию бронхиального дерева и альвеол. Уровень специфических антител к исследуемым возбудителям не зависел от возраста ребенка, формы и периода БА, продолжительности болезни [85, 99]. Много исследований посвящено изучению взаимосвязи персистенции вирусов герпетической группы и соматической патологии в постнатальном периоде, в том числе заболеваний респираторного тракта. В раннем возрасте острые респираторные инфекции часто протекают с синдромом бронхиальной обструкции. Неоднократно подтверждалась роль цитомегаловирусов в данной патологии. При проведении исследования у детей от 0 до 12 мес. с первым синдромом бронхообструкции и имеющих факторы риска реализации внутриутробной инфекции по данным перинатального анамнеза, был выявлен высокий процент серопозитивных реакций к ЦМВ (цитомегаловирус), ВПГ – 1 (вирус простого герпеса), ВЭБ (вирус Эбштейна − Барр) как в группе детей с синдромом бронхиальной обструкции, так и без него [123]. В работах Кухтинова Н.В. (2007г), изучение роли различных микроорганизмов в патогенезе хронических обструктивных заболеваний легких у детей представляет собой перспективное направление в понимании основных механизмов аггравации и персистенции этого состояния. С целью определения этиологической структуры инфекционных заболеваний дыхательных путей у детей с БА (средний возраст 7,6 лет) проведено микробиологическое, серологическое и биомолекулярное обследование. Согласно атопическому статусу, клиническим данным и результатам исследования функции внешнего дыхания все участники исследования были разделены на три группы: атопической БА, неатопической БА, рецидивирующим бронхитом. Положительные результаты бактериологического посева орофарингеального мазка у детей с БА выявлены в 53,6% случаях. Культура Heamophillus influence высевалась наиболее часто − 27,9% без достоверных различий между группами. Stapfylococcus aureus выявлялся преимущественно у детей с атопической БА − 18,5%. Высев культуры Streptococcus pneumoniae был отмечен − 5,5%, только у детей с рецидивирующим бронхитом. Серологические маркеры C. pneumoniae выявлены в целом у 25% пациентов БА и только 6,7% у детей с обструктивным бронхитом. Сочетание высоких титров специфических антител классов IgG и IgA, свидетельствующих о настоящей инфекции, отмечено достоверно чаще среди пациентов с БА − в 11,1% случаев, также как и IgG и IgA, свидетельствующих об обострении хронической патологии− 19%. [59, 60, 183]. Этиопатогенез БА нередко связан с грибковой сенсибилизацией [195]. Частота выявления сенсибилизации к грибам при БА варьирует от 30 − 60%. Аллергенами грибов служат споры, поступающие из окружающей среды с воздухом. Споры грибов являются важнейшими аэроаллергенами, важной особенностью их является круглогодичная персистенция. Были обследованы 109 детей. Методом ИФА в крови определяли спекр антител IgE, IgA, Ig G4 к грибковым аллергенам (Alternaria tenuis, Candida albicans, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger, Cladosporium, Rhizopus nigricans). Из 83 детей, реагировавших положительно аллергены грибов, более половины 59% имели смешанный вариант ответа − у них определялись различные варианты сочетания Ig Е − антител и/или IgG 4, IgA − антител и/или сенсибилизации лейкоцитов и лимфоцитов. Следовательно, у детей преобладала полисенсибилизация к грибковым аллергенам, на каждый аллерген могли выявляться различные варианты аллергических реакций с участием, как антител разных классов, так и сенсибилизированных гранулоцитов и лимфоцитов [76, 115]. В отличие от БА при обследовании детей с ООБ (острым обструктивным бронхитом), развившимся на фоне острой респираторной инфекции (ОРИ), в возрасте от 5 мес. до 6 лет, этиологическая структура ООБ была представлена аденовирусной инфекцией (14,8%), респираторно – синцитиальной (11,1%), парагриппом (10,2%) и гриппом (6,2%). Реже встречаются бактериальные инфекции, вызванные Chlamydia pneumonia (17,3%) и Mycoplasma pneumonia (8,8%). В трети случаев (31,6%) этиология острых респираторных инфекций остается не расшифрованной. У детей 1 года жизни обструктивные бронхиты чаще вызываются респираторно − синцитиальной инфекцией, в раннем возрасте − парагриппом и респираторным хламидиозом, у дошкольников − аденовирусной инфекцией, гриппом и респираторным микоплазмозом. Тяжелые формы обструктивных бронхитов чаще развиваются при респираторно − синцитиальной инфекции (58,3%), среднетяжелые – при гриппе [26, 29, 101]. В поврежденных тканях повышается чувствительность рецепторов бронхов к внешним воздействиям, в том числе к вирусной инфекции и поллютантам, что значительно увеличивает вероятность развития бронхоспазма [184]. Функция слизистых и серозных желез регулируется парасимпатической нервной системой, ацетилхолин стимулирует их деятельность. Такая реакция изначально носит защитный характер. Однако застой бронхиального содержимого приводит к нарушению вентиляционно − респираторной функции легких. Известно, что холинергическая регуляция просвета бронхов осуществляется непосредственным воздействием на рецепторы гладких мышц органов дыхания. Известно, что холинергические нервы заканчиваются на клетках гладких мышц, которые имеют не только холинергические рецепторы, но и Н1 − гистаминовые рецепторы, β2−адренорецепторы и рецепторы нейропептидов. Высказывается мнение, что клетки гладких мышц респираторного тракта имеют и рецепторы для простагландинов F2a. Активация холинергических нервных волокон приводит к увеличению продукции ацетилхолина и повышению концентрации гуанилатциклазы, которая способствует поступлению ионов кальция внутрь гладкомышечной клетки, тем самым вызывая бронхоконстрикцию. У младенцев м−холинорецепторы развиты достаточно хорошо, что с одной стороны определяет особенности течения бронхообструктивных заболеваний у детей первых лет жизни (склонность к развитию обструкции, продукция очень вязкого бронхиального секрета) с другой стороны, объясняет выраженный бронхолитический эффект м−холинолитиков у этой категории пациентов. Известно, что стимуляция β2−адренорецепторов катехоламинами, так же как повышение концентрации цАМФ и простагландина Е2, уменьшает явление бронхоспазма. Наследственно обусловленная блокада аденилатциклазы снижает чувствительность β2−адренорецепторов к адреномиметикам, что довольно часто встречается у больных БА. Некоторые исследователи указывают на функциональную незрелость − β2−адренорецепторов у детей первых месяцев жизни [34, 49].Зависимость вегетативной нервной регуляции бронхиального дерева от поражения эпителия слизистых оболочек при вирусном поражении (RSV) как in vitro, так и in vivo (у детей с раннего возраста с БА) подтверждено и в исследованиях Papadopoulos N. G., Xepapadaki P. [184]. Вирусы могут непосредственно повреждать М2 мускариновые рецепторы, которые регулируют холинергические ответы отрицательной обратной связи, тем самым увеличивая холинергическую реакцию и приводя к parasempathefically индуцированному бронхоспазму. Также изучаются влияния вирусной инфекции (RVS) на адренергические рецепторы, вызывая констриктор оперативности и снижения β-адренорецепторной релаксации, хотя клиническое значение этого вывода является до сих пор неопределенным [139, 146, 170, 184]. Основные трансмембранные рецепторы − β2−адренорецепторы, которые присутствуют на всех уровнях респираторного тракта, повышают транспорт иона через эпителий, частоту биения ресничек и соответственно и мукоцилиарный клиренс. Глюкокортикостероиды повышают экспрессию β2−адренорецепторов за счет усиления генной транскрипции и могут предотвратить дисрегуляцию − β2−адренорецепторов, наступившую в результате постоянного применения β2 − агонистов [68, 130]. Результаты изучения медиаторов воспаления и клеточной рецепции у детей с хроническими воспалительными бронхолегочными заболеваниями позволили выявить нарушения рецепторных механизмов. Они характеризуются повышением отношения А1 /А2 – аденозиновых рецепторов, увеличением М−холинорецепторов, стимуляцией функциональной активности лейкотриеновых, Н−1 гистаминовых и адренергических рецепторов. Это убедительно подтверждает участие рецепторных факторов и различных медиаторов в механизме воспаления и формировании бронхиальной обструкции при бронхолегочных заболеваниях [9, 103]. Ведущая роль вегетативной нервной системы в регуляции внутреннего гомеостаза определяет облигатное ее участие в механизмах развития самых разных заболеваний, в том числе и бронхиальной астмы. При обследовании вегетативного гомеостаза у больных БА в возрасте 16−18 лет, выявлено, что у подростков с исходной симпатикотонией показатели КИГ были более выраженными и отмечалась асимпатическая вегетативная реактивность (ВР). При различной продолжительности ремиссии нормализации ВР не происходило. Наоборот, росло число больных с асимпатикотонической ВР. По мере увеличения межприступного периода число больных с симпатикотонической ВР увеличивается до 70% при ремиссии 4-6 месяцев. Вегетативное обеспечение деятельности в группе детей с преобладанием симпатического исходного вегетативного тонуса, характеризовалось преимущественно патологическими реакциями ВНС на клиноортостатическую пробу (КОП), которые у большинства больных отражали недостаточное включение симпатоадреналовой системы в период нагрузки, в отличие от контроля. При БА вегетативная регуляция покоя осуществляется со значительным преобладанием симпатического или парасимпатического отделов ВНС, а реакция на различные раздражители характеризуется чрезмерным расходованием функционального резерва адаптации сердечно сосудистой системы, что в итоге может привести к срыву компенсаторных механизмов [129]. Установлено, что адренорецепторы являются гликопротеидами мембран эффекторных клеток, при взаимодействии с которыми катехоламины изменяют биохимические процессы в клетке. Норадреналин приводит к возбуждению α−адренорецепторов, в результате чего происходит сужение сосудов и повышение АД. Возбуждение β−адренорецепторов моделируется преимущественно адреналином, проявляется эффектами торможения, расширением бронхов. Очень важным оказался тот факт, что α2β2 адренорецепторы присутствуют на мембранах клеток крови: лейкоцитах, тромбоцитах, эритроцитах. Эти адренорецепторы не имеют отношения к синапсам и иннервации, но чутко реагируют на изменение содержания катехоламинов. Основное действие катехоламинов, опосредуемое β адренорецепторами, направлено на стимуляцию энергетической системы клеток в соответствии с их органной специфичностью и опосредуется через активацию системы G−белок − аденилатциклаза, цАМФ и ГТФ. Под влиянием длительной или сильной стимуляции катехоламинами может изменяться количество и функциональное состояние адренорецепторов. В этих условиях, несмотря на уменьшение количества адренорецепторов при десенситизации, остающиеся адренорецепторы могут передавать сигнал агонистов на аденилатциклазу при условии защиты G−белка, которая может обеспечиваться в частности, увеличением содержания внутриклеточного кальция [108]. Таким образом, по данным литературы вегетативная дисфункция бронхиального дерева лежит в основе БОС при БА и при обструктивном бронхите и дальнейшее изучение активности как β – адренорецепторов, так и холинергического варианта гиперреактивности бронхиального дерева является актуальным особенно для диагностики скрытого бронхоспазма, а также, возможно, для подбора базисной терапии. 1.2. Роль процессов перекисного окисления липидов в развитии бронхолегочной патологии Свободнорадикальное (перекисное) окисление − это окисление органической молекулы кислородом протекающее по принципу цепного механизма. Инициаторами окисления всегда выступают свободные радикалы − частицы, имеющие неспаренный электрон. Триггерными факторами, провоцирующими оксидантный стресс на слизистой бронхов при БА, являются не только специфические агенты, загрязнение воздуха, но и инфекционные агенты. Именно вирус–индуцированные события при БА активируют транскрипционные факторы, в частности (NF – к В), являющиеся центральным событием в воспалении эпителия, запуска оксидантного стресса, и стимуляции Th2 – ответа [184] Многие свободные радикалы являются цитотоксическими и приводят к развитию патологических состояний. Следует подчеркнуть, что активные формы кислорода (АФК) при физиологических условиях выполняют важнейшие регуляторные и метаболические функции в организме. Неконтролируемая генерация АФК и их производных вызывает повреждение белков, нуклеиновых кислот, ферментов, биомембран, приводящий к развитию патологических состояний. Оксидативный стресс также индуцирует гиперреактивность дыхательных путей, повышает секрецию слизи [96, 119]. Многие исследователи используют эритроцит, как доступную модель клеточных структур для выяснения закономерностей и специфики развития патологических процессов, в том числе и активности ПОЛ. Классическое строение клеточных мембран эритроцитов, отсутствие ядра, многочисленные функции в поддержании гомеостаза в организме, а также участие эритроцитов в газотранспортной функции, питательной, в поддержании рН позволяет полученные изменения трактовать как общие закономерности. Эритроцит выполняет защитную функцию за счет адсорбции на поверхности эритроцитов токсических веществ, ряда вирусов и микробов, участвует в метаболизме (катехоламинов, ацетилхолина, иммунных комплексов и ряда лекарственных веществ). Структура мембран эритроцитов лабильна, и под воздействием ряда факторов легко меняется. Многочисленными исследованиями установлены типичные изменения повреждающего агента. Они заключаются в дестабилизации молекулярной организации липидного биослоя, нарушении белок − липидных взаимодействий модификации цитоскелета эритроцита изменении функционирования ионтранспортных мембранных систем, мембранно − рецепторного комплекса, процессов энергообеспечения клетки и интенсификации ПОЛ [116]. Нарушение липидного слоя клеточных мембран не только сопровождает многие заболевания, но и во многих случаях является первопричиной развития патологического процесса в клетках, тканях и организме в целом. Известно, что интоксикация в бронхолегочной системе нарушает синтез фосфолипидов, а также приводит к активации процессов перекисного окисления липидов. Отмечено, что при БА происходят изменения липидных показателей крови. Причем эти изменения тем сильнее, чем тяжелее протекает заболевание. У детей с БА наблюдаются усиление свободнорадикальных окислительных процессов в легочной ткани, интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сыворотке крови и снижение антиоксидантной защиты, что проявляется усилением спонтанной, индуцированной хемилюминесценции сыворотки крови; увеличением в клетках крови и плазме продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, шиффовых оснований) и изменением спектра активности ферментов − антиоксидантов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы) [25, 96]. Различное влияние АФК на белки приводит к сложным окислительным модификациям в структуре белковой молекулы и изменению физико-химических и биологических свойств. Именно с окислительной деструкцией белков, за счет свободнорадикального окисления (СРО) связано нарушение структуры клеточных мембран и изменение функциональной активности рецепторного аппарата. В проведенных работах Лаврентьева О.В. (2008 г) у больных БА смешанного генеза исходный уровень ТБК – АП (комплекс продуктов ПОЛ с тиобарбитуровой кислотой), КП (карбольных производных, т.е. окислительная модификация белков) и активность СОД статистически значимо отличалась от показателей в группе соматически здоровых лиц. Это указывало на интенсификацию процессов СРО и снижение активности АОЗ (антиоксидантная защита) у больных БА [61, 62]. При БА у детей отмечается активация свободорадикальных процессов и усиление NO − продуцирующей функции дыхательных путей. Длительная (до 6 мес.) базисная комбинированная терапия ингаляционным кортикостероидом и пролонгированным β2 агонистом приводит к снижению суммарной концентрации нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха до уровня здоровых детей. У детей с БА средней и тяжелой степени тяжести при длительной базисной терапии (будесонид + формотерол) повышенная генерация активных форм кислорода практически не меняется. Уровни МДА (малонового диальдегида) и АПА (антиперекисной активности плазмы) плазмы у детей с БА соответствуют показателям здоровых детей и не изменяются на фоне лечения [25]. В свою очередь, метаболизм фосфолипидов является важным критерием, помогающим оценить функциональное состояние органов дыхания. Одним из важнейших показателей, отражающих липидный обмен в организме больного бронхиальной астмой, является количественный и качественный состав фосфолипидов в сыворотке крови и клеточных мембран, так как синтез и метаболизм фосфолипидов в клеточных мембранах очень чувствителен к воздействию токсико − инфекционных факторов, присутствующих в организме при БА [41]. В исследованиях Дорофиенко Н.Н. (2008 г) изучался количественный состав фосфолипидов в эритроцитах периферической крови у больных БА в фазу обострения, до и после проведения базисной терапии будесонидом. При обострении бронхиальной астмы, в мембранах эритроцитов отмечалось перераспределение фосфолипидых фракций, выражающиеся в снижении процентного содержания фосфатидилхолина до 24,96 ± 0,60% и повышении количества сфингомиелина до 21,69 ± 0,77% по сравнению с показателями групп контроля (практически здоровые) − 35,58 ± 3,0% и 16,05 ± 1,43%, соответственно. Эта закономерность не случайна, так как по данным литературы сфингомиелин не подвергается действию фосфолипаз и замещение фосфатидилхолина на сфингомиелин, возможно, направлено на сохранение структурной целостности эритроцита. Одновременно с этим происходит накопление в фосфолипидах мембран эритроцитов гидрофобных групп, которые стабилизируют его мембрану. Снижение количества фосфатидилхолина способствует ослаблению поверхностно – активных свойств мембраны эритроцита, а также повышает проницаемость сосудистой стенки и коагуляционного потенциала крови. Это может быть одной из причин прогрессирования патологического процесса у больных БА, в частности развития пнемосклероза, так как фосфатидилхолин является ингибитором коллагенообразования. После лечения больных БА ингаляционным кортикостероидом, наблюдалось увеличение процентного содержания фосфатидилхолина. Содержание сфингомиелина и после лечения больных БА будесонидом, оставалось достаточно высоким, что может указывать на снижение чувствительности мембран эритроцитов к перекисному окислению липидов, а также повышению ее структурной устойчивости [41]. Содержание фосфатидилэтаноламина в период обострения БА, достоверно снижалось до19,56% ± 0,32%, по сравнению с данным показателем здоровых лиц. В условиях гипоксии, возникающей в процессе заболевания, фосфатидилэтаноламин обладает высокой метаболической активностью, так как содержит большое количество ненасыщенных жирных кислот, которые в свою очередь высвобождаются под действием фосфолипазы А2, подвергаются атаке молекулярным кислородом и вступают на путь свободного радикального окисления, что приводит к разрыхлению мембраны и образованию гидрофильных пор. У больных БА в фазу обострения основного заболевания, происходит достоверное увеличение содержания фофатидилсерина до 13,48% ± 0,69% по отношению к соответствующему показателю группы контроля − 8,63% ± 0,65%. Возрастание фосфатидилсерина − является одним из источников образования фосфатидилэтаноламин, а также свидетельствует о наличие структурных перестроек в липидном и белковом компонентах мембраны. Так же, в фазу обострения происходило достоверное увеличение содержание лизофосфатидилхолина, способствующего разрыхлению гидрофобной области липидного слоя мембран эритроцитов. После базисной терапии будесонидом, количество лизофосфатидилхолина в мембранах эритроцитов снижалось, что может свидетельствовать об ослаблении процессов перекисного окисления липидов в них. Вместе с тем, лизофосфатидилхолин имеет огромное метаболическое значение, так как является промежуточным звеном в образовании фосфатидилхолина путем ацилирования при участии лизолецитин − ацилтрансферазы. Этот процесс в биосинтезе фосфолипидов на фоне липидпероксидации может быть компенсаторным механизмом, происходящим в организме больного БА. Таким образом, выявленные изменения состава фосфолипидов у больных БА в фазу обострения, свидетельствует о модификации липидного бислоя мембран эритроцитов в сторону увеличения плотности упаковки фосфолипидного бислоя и общей насыщенности эритроцитарных липидов. Данные изменения мембранных структур могут являться внутренними факторами, сопутствующими развитию бронхолегочной патологии. Это открывает возможности для рациональной терапии больных данной категории. Таким образом, бронхиальная астма сопровождается изменением фосфолипидного состава мембран эритроцитов, что выражается увеличением процентного содержания лизофосфатидилхолина, фосфатидилсерина, сфингомиелина и снижением фосфатидилэтаноламина и фосфатидилхолина в период обострения заболевания. После проведения базисной терапии ингаляционными кортикостероидами, показатели фосфолипидного состава мембран эритроцитов у больных БА относительно нормализуются, что важно для нормального функционирования клетки, поскольку фосфолипиды, являясь структурными компонентами мембран, поддерживают постоянство и стабильность мембранной организации [41]. Анализ современной литературы свидетельствует о том, что вопрос общего липидного метаболизма при БА не до конца изучен, особенно с позиций дифференцированного подхода к липидному составу мембран. Вместе с тем, механизм патологического влияния продуктов перекисного окисления липидов на течение тех или иных процессов метаболизма в тканях в норме, а также при БА остается недостаточно выясненным. В литературе также нет данных об особенностях СРО, изменениях в мембранах клеток у детей раннего возраста при различных вариантах бронхитов и при вирус-индуцированном обострении БА. 1.3. Цитокины и воспаление в слизистой бронхиального дерева при бронхообструктивном синдроме Многие иммунокомпетентные клетки, а также разные типы клеток, не включенных в состав иммунной системы, принимают участие в синтезе и секреции во внутреннюю среду организма многочисленных биологических активных веществ (в общем виде их именуют цитокинами). Они регулируют разные стороны многообразных взаимоотношений, складывающихся между разными иммунокомпетентными клетками и другими клетками, прямо или опосредованно принимающими участие в защите организма [44, 122]. Цитокины являются биологически активными факторами, продуктами очень многих клеток различных тканей и органов, они вырабатываются клетками в процессе их жизнедеятельности в ответ на внешние воздействия. Являясь ответом на различные воздействия, продуцируемые клетками цитокины, выступают в роли регуляторов всех основных этапов жизнедеятельности, очевидно, любой клетки организма, модулируя процессы пролиферации, дифференцировки, миграции, специализированного функционирования, апоптоза. Появление цитокинов в кровотоке сразу приводит к увеличению синтеза стероидных гормонов, причем IL 1 и другие провоспалительные цитокины вызывают как усиление синтеза рилизинг − факторов, так и стимуляцию продукции гормонов клетками коры надпочечников. Стероидные гормоны, мощные иммуносупрессоры, блокируют синтез цитокинов и не позволяют их уровню превысить предельные значения. Таким образом, цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции [2, 122]. Активация Th−1, секретирующих IL 2 и INF γ, ведет к стимуляции главным образом функций Т − лимфоцитов и макрофагов и к развитию клеточного типа ответа, тогда как синтез Т-хелперами 2-го типа IL 4, IL 5, IL 10, IL 13 и IL 25 стимулирует преимущественно гуморальное звено. Интерлейкин 10 (IL10) синтезируют активированные Th-2 и макрофаги, хотя для последнего он служит сильнейшим ингибитором. Макрофаги синтезируют и секретируют сначала IL 12, а затем IL10, причем первый, как правило, преобладает. Иногда продукция IL10 резко усиливается при воздействии иммунных комплексов посредством FcyR. При этом избыток IL10 ведет к снижению противоинфекционной защиты, т.к. подавляет продукцию IL2 и INF-γ, и развитию хронических инфекций [122, 130, 134]. В исследованиях Горюнова А.В. (2010 г) были выявлены изменения в цитокиновом статусе у детей с сочетанным течением атопического дерматита (АД) и бронхиальной астмы (БА). Уровни IL 4, IL 5, IL 10 были существенно повышены по сравнению с референтной группой и зависели от длительности сочетанного течения атопических болезней. Более выраженное увеличение концентрации IL 10 выявлялось у детей ОРИ, а также у больных с осложненным течением АД, сочетавшегося с длительным течением БА. Одновременно отмечалось снижение уровня INF γ, активность которого определяет полноценность защитных функций макрофагов n (Мф), переход от реакций врожденного иммунитета к реакциям адаптивного иммунного ответа и преобладание клеточно − опосредованного иммунного ответа. У детей с БА на фоне АД и с частыми ОРИ снижение уровней INFγ было наиболее выраженным. Уровни IL 2 у детей при легком течении БА и АД были существенно повышены, в то время как при тяжелом течении, при длительном БА и АД его значения были меньше по сравнению с контролем. Эти изменения эндогенной продукции цитокинов и хемокинов при длительном сочетанном течении атопических болезней у детей свидетельствует о наличии дисбаланса соотношения Th1/ Th2 хелперов с преобладание Th2 ответа, более выраженного у больных с тяжелым и продолжительным течением БА и АД в период обострения этих форм аллергической патологии. Многочисленные исследования выявили у детей с аллергической патологией Th2 типа иммунного ответа, гиперпродукции Ig E и дисбаланс в системе цитокинов [191]. Можно полагать, что оценка уровней цитокинов может быть использована в качестве дополнительного диагностического и прогностического критерия тяжести и выраженности сочетанного течения БА и АД у детей. В качестве маркера воспаления слизистой бронхиального дерева при БА, коррелирующего с количеством эозинофилов рассматривается содержание в мокроте IL 8, хотя приведенные данные требуют проведения перспективных исследований для подтверждения полученных результатов [165]. Рецидивирующие респираторные инфекции у детей, страдающих сочетанными формами атопической патологии, способствует более выраженному снижению уровней INFγ, IL 2 и IL 12, значимому повышению концентраций в крови IL 4, IL 5, IL 8, IL 10, IL 13 и ФНО α, что указывает на изменения в системе цитокиновой регуляции, характеризующие нарушения иммунных механизмов, элиминации, как аллергенов, так и инфекционных агентов. В тоже время IL 10 ингибирует развитие Th1 лимфоцитов [121]. Стойкая активация Th2 лимфоцитов свидетельствует о супрессии Th1 ответа у обследованных больных, что характерно для атопии. Указанные изменения наряду с повышенным содержанием IL 4, IL 5, IL 13 и уменьшением концентраций INFγ и IL 12 являются предрасполагающими факторами, способствующими инфицированию, и возможной причиной хронизации и персистенции респираторной вирусной и бактериальной инфекций у детей с сочетанным течением атопических болезней. Это следует учитывать при проведении лечебных и профилактических мероприятий [31, 130]. У всех обследованных детей с БА с разными степенями тяжести и продолжительностью болезни выявлены изменения показателей цитокинового статуса − снижение уровне IFN, IL-2, IL-10, повышении уровней IL−4, IL−5, IL 8, IL 13, TNFa и в периоде обострения – IL 6; повышение уровней E-селектина и ICAM-1 (молекул межклеточной адгезии), тенденция к повышению хемокина RANTES [15, 185]. Выявленные изменения были более выражены при тяжелом и продолжительном течение БА, в периоде обострения, а также при частых острых респираторных инфекциях [15]. При изучении содержания IL 10 и IL 12 в сыворотке крови больных атопической БА различной тяжести было установлено значительное отличие от показателей контрольной группы (здоровые дети), что указывает на имеющиеся нарушения в цитокиновом статусе обследованных детей [112]. Выявленные отклонения в цитокиновом профиле, в формировании которого значительную роль играют нарушения клеточного иммунитета, являются одним из ведущих патогенетических звеньев, определяющих развитие заболевания. Анализ межсистемного взаимодействия позволяет выявить нарушения внутреннего взаимовлияния среди показателей иммунной системы, цитокинового профиля и нейропептидов, которые могут являться специфическим критерием атопической БА [112]. Было проведено иммунофенотипирование лимфоцитов методом проточной цитометрии и исследование спонтанной и индуцированной стандартными митогенами продукции цитокинов IFN γ, IL4, IL 1b и IL 10 у больных атопической и смешанной БА. Независимо от фазы заболевания, отмечаются однотипные изменения в продукции как провоспалительных и противовоспалительных, так и основных регуляторных цитокинов IL 4 и IFN γ, отвечающих за девиацию Th−1/Th−2 − иммунного ответа, а именно снижение продукции IL 1b и IFN-γ при увеличении продукции IL 4 и IL 10. При этом у больных с атопической, и смешанной БА в фазе обострения эти изменения более значимы, что свидетельствует о выраженной направленности иммунного ответа по Th−2 − типу. Особенно хотелось бы обратить внимание на тот факт, что IL 10 в большей степени подавляет продукцию IFN γ по сравнению с IL 4, что способствует преобладанию Th−2 − типа иммунного ответа у больных атопической и смешанной БА [50]. Кроме того, известно, что уровень IL 10 генотипически связан с пищевой аллергической восприимчивостью у детей с атопической предрасположенностью [147]. При любом хроническом течении воспаления основную роль играют макрофаги и лимфоциты, поэтому последнее обозначают как мононуклеарно-инфильтративное. Цитокины, выделяемые при макрофагально-лимфоцитарной инфильтрации, взаимно активируют эти клетки, создавая порочный круг, который поддерживает возникшую воспалительную реакцию. Важнейшую роль в этом играют IFNγ и IL 4. IFN γ регулирует клеточно-опосредованный иммунный ответ, а IL 4 и IL 10 – гуморальный. При этом цитокиновый каскад находится в организме в динамическом состоянии и в зависимости от фазы течения болезни меняет свои показатели, которые через клетки иммунной системы воздействуют на дыхательную систему и на весь организм в целом. При проведения исследования как у больных с БА в стадии обострения, так и в эксперименте in vivo, полученные данные показывают дисбаланс про− и противовоспалительных цитокинов с преобладанием противовоспалительного IL−10 , действие которого направлено на процесс затухания легочного воспаления [92, 93, 171]. Ключевую роль в регуляции иммунного ответа при БА играют хелперные Т−лимфоциты Th (CD4+). При попадании аллергена происходит переработка его антиген-презентирующими клетками, которые способствуют активации Th0 и в дальнейшем их пролиферации и дифференцировки. Под воздействием определенного спектра цитокинов может формироваться один из двух вариантов Т−лимфоцитов: Th 1, которые продуцируют IL−2 и IFNy и поэтому занимает центральное место в клеточном иммунном ответе, и Th−2, продуцирующие цитокины IL 4, IL 5, IL 10, IL 13, ответственные за формирование гуморального иммунного ответа. IL 4 направляет дифференцировку Th 0 в сторону Th 2, играет ключевую роль в переключении В−клетки с синтеза Ig G на синтез Ig E, который играет центральную роль при атопии, являясь основным иммунологическим маркером сенсибилизации [49]. В работах Эюбова А.А. (2009 г) было проведено обследования детей больных средне-тяжелой и тяжелой персистирующей атопической БА в стадии обострения заболевания наблюдалось стойкое повышение провоспалительных (IL−6,ФНО-a) и противовоспалительных цитокинов (IL 10). Изучение динамики IL 10 свидетельствует об увеличении содержания этого цитокина в 3,5−4,5 раза в сыворотке крови детей [137]. Подобные результаты были получены и многими зарубежными исследованиями [185]. При обследовании ЧБД без атопии с частыми эпизодами ОРИ и ЧБД с БА, было выявлено достоверное повышение концентрации в крови IL 2 по сравнению со здоровыми детьми, при этом у пациентов с БА этот показатель был достоверно выше, чем у ЧБД без атопии, что указывает на более выраженное снижение, подавляющих выработку IL 2 антивоспалительных цитокинов у больных БА. Повышение показателей IL 2 может косвенно свиде- тельствовать об усилении дифференцировки Th 0−лимфоцитов в Th 1 лимфоциты и вовлеченности IL 2 в процесс антителообразования. В обеих группах больных наблюдалось недостаточность интерфероногенеза, что служит основой вялотекущего воспалительного процесса [55]. Однако остаются противоречивыми сведения об особенностях иммунного ответа в зависимости от различных клинических вариантов и тяжести течения бронхиальной астмы, особенно у детей раннего возраста с атопической наследственной предрасположенностью на ранних этапах формирования БА−вирусассоциированного фенотипа. Дальнейшее исследование иммунных нарушений при разной степени проявления БА у детей может иметь прогностическое значение, как для оценки тяжести ее течения, так и для определения выбора адекватной терапии. |
Похожие:
 | Роль неспецифических опухолевых маркеров и клинико-морфологических... Нительного профессионального образования «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства... |  | Теоретические основы проблемы адаптации детей раннего возраста к... Психологические особенности детей раннего возраста |
| Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Особенности развития детей раннего возраста. Конспект (Н. М. Аксарина «Воспитание детей раннего возраста») | | Иммуномодулирующая терапия в комплексном лечении неконтролируемой бронхиальной астмы у детей Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ульяновский государственный... |
| «Неотложная и отдаленная эффективность комбинированной терапии среднетяжелой... Работа выполнена в гбоу впо первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова | | План работы городского методического объединения проблемная группа... Цель: Создание модели социального партнёрства педагога доу с родителями детей раннего возраста |
| Клинико-морфологическое обоснование периодической гипобарической... Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная... | | Клинико-функциональные особенности бронхиальной астмы у детей с грибковой... Цель: создание творческой и психолого-педагогической среды для развития инновационного педагога, осуществляющего деятельность по... |
| Патоморфологическая характеристика тимуса у детей по материалам аутопсий актуальность В последние годы появился ряд отдельных научных публикаций, характеризующих экспрессию некоторых иммуногистохимических маркеров в... | | Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Цель: получения работы по специальности дошкольного образования, квалификации воспитатель детей дошкольного возраста с дополнительной... |
| Эпидемиология и эффективность современных методов диагностики и лечения... Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская Государственная медицинская... | | Реферат статьи «От внешней регуляции к саморегуляции: ранние родительские... «От внешней регуляции к саморегуляции: ранние родительские прототипы управляющих функций у детей раннего возраста» |
| Учебно-методический комплекс по дисциплине «Основы педиатрии и гигиены... «Основы педиатрии и гигиены детей раннего и дошкольного возраста» включает три блока документов: организационные документы, методические... | | Учебно-методический комплекс по дисциплине «Основы педиатрии и гигиены... «Основы педиатрии и гигиены детей раннего и дошкольного возраста» включает три блока документов: организационные документы, методические... |
| Учебно-методический комплекс по дисциплине «Основы педиатрии и гигиены... «Основы педиатрии и гигиены детей раннего и дошкольного возраста» включает три блока документов: организационные документы, методические... | | Изучение генетической предрасположенности к атопической бронхиальной... Работа выполнена в лаборатории химической геномики Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте... |
