2.Цели проекта
изучить эффективность и безопасность различных вариантов оригинальных отечественных программ комбинированной терапии первой линии при лимфоме Ходжкина.
создать общероссийский регистр по лимфоме Ходжкина.
обучить широкий круг специалистов работе в режиме протокола.
3. Задачи проекта
1. Определить значение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для уточнения стадии у больных лимфомой Ходжкина.
Определить прогностическое значение ПЭТ у больных лимфомой Ходжкина.
Оценить эффективность и токсичность (непосредственную и отдаленную) модифицированных программ первой линии AVD и EACOPP-14 (модификация программ ABVD и BEACOPP-14).
Оценить возможность коррекции терапии по результатам ПЭТ, выполненной после 2 цикла полихимиотерапии.
Оценить возможность снижения разовой дозы G-CSF при плановом использовании с целью сокращения межцикловых интервалов в программе EACOPP-14.
4. Особенности настоящего исследования
Проект содержит 3 протокола по лечению первичных больных лимфомой Ходжкина, сформированных соответственно 3 прогностическим группам:
Протокол по лечению больных в ранних стадиях с благоприятным прогнозом ЛХМосква-1-1
Протокол по лечению больных в ранних стадиях с неблагоприятным прогнозом ЛХМосква-1-2
Протокол по лечению больных с распространенными стадиями
ЛХМосква-1-3
Отбор больных лимфомой Ходжкина в каждый из протоколов будет производиться в соответствии со стадией заболевания, наличием или отсутствием симптомов интоксикации и комплексом факторов риска, определяющих принадлежность больного к одной из 3 прогностических групп:
ранние стадии с благоприятным прогнозом,
ранние стадии с неблагоприятным прогнозом,
распространенные стадии.
Будет использоваться комплекс факторов риска, предложенный GHSG:
массивное поражение средостения – МТИ>0.33
экстранодальные поражения (стадия Е)
СОЭ>30 мм/час при стадии Б и СОЭ>50 мм/час при стадии А
поражение трех и более областей лимфатических коллекторов.
Референс-центрами для включения больных в протокол являются:
ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, ответственный исполнитель - ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов д.м.н. Демина Елена Андреевна.
Московская городская клиническая больница № 62, ответственный исполнитель - руководитель отделения химиотерапии к.м.н. Строяковский Д.Л.
Референсной гистологической лабораторией Исследования является Отдел патологической анатомии опухолей человека РОНЦ им. Блохина РАМН, ответственный исполнитель - ведущий научный сотрудник д.м.н. Ковригина Алла Михайловна.
В дальнейшем планируется создание гистологических референс-центров в крупных клиниках, показавших высокий уровень совпадения гистологического и иммуноморфогистохимического диагнозов с результатами Отдела патологической анатомии опухолей человека РОНЦ им. Блохина РАМН.
5. Научно-практические инновации
Особое внимание будет уделено вопросам стадирования и стратификации пациентов в группы, в зависимости от наличия совокупности прогностических факторов до начала лечения и возможности выполнения полного объема обследования, как перед началом лечения, так и на этапах рестадирования и оценки эффективности терапии. Протоколом исследования запланировано применение компьютерной томографии с контрастированием и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для диагностики и стадирования патологического процесса, а также при рестадировании и оценке эффективности терапии. Однако возможность проведения позитронно-эмиссионной томографии не является обязательным условием для участия в исследовании. При невозможности выполнения ПЭТ стадирование и рестадирование, а также оценка ответа на лечение будут производиться по результатам КТ, клиническим и лабораторным данным.
На рис. 2 представлен общий дизайн протокола для всех прогностических групп, в зависимости от возможности выполнения ПЭТ-исследования больными.
По итогам этих и других процедур пациенты перед началом лечения будут распределяться (стратифицироваться) в одну из 3 прогностических групп, в каждой из которых будет применяться отдельный вариант терапии. Как представлено на рис. 2, в каждой группе будет два направления – для больных, имеющих возможность выполнения ПЭТ-исследования и для больных, не имеющих возможности выполнить ПЭТ. Для оценки прогноза заболевания, ответа больных на терапию, будут применяться современные международные критерии: оценка риска по шкале IPS, оценка эффективности по критериям Cotswald (1989) для больных не выполнивших ПЭТ и по критериям, предложенным Международной рабочей группой по критериям ответа (B. Chesson et al., 2007) для больных, имеющих возможность выполнения ПЭТ-исследования, оценка токсичности терапии по шкале NCI-CTC v.3.0.
Рисунок 2.
Для всех больных лимфомой Ходжкина будут использоваться модифицированные схемы полихимиотерапии – без включения блеомицина. В программе ЕАСОРР-14 доза доксорубицина будет увеличена до 50мг/м2, но число циклов сокращено до 6. Для пациентов с распространенными стадиями лечение будет интенсифицировано за счет укорочения межцикловых интервалов до 7 дней, что будет достигаться применением колониестимулирующего фактора. Целью исследования является минимизация и оптимизация химиотерапии в зависимости от исходных прогностических факторов. По итогам работы ожидается получить результат в виде большей или равной (по сравнению со стандартными схемами) непосредственной и отдаленной эффективности, а также лучшей или равной непосредственной переносимости и отдаленной безопасности изучаемых схем.
С целью сокращения межкурсовых интервалов для больных, нуждающихся в интенсификации лечения при проведении химиотерапии (схема ЕАСОРР-14), будут использоваться колониестимулирующие факторы. В данном проекте у первых 100 больных для сокращения межкурсовых интервалов будет использоваться первый российский препарат рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора – Лейкостим® (МНН: филграстим). Будет исследоваться эффективность сниженной вдвое (по сравнению со стандартной) дозы этого Г-КСФ, для чего в группах пациентов, получающих дозоинтенсивную 14-дневную схему полихимиотерапии, будет произведена рандомизация на 2 подгруппы: пациенты, получающие Лейкостим® в дозе 5,0 мкг/кг и в дозе 2,5 мкг/кг.
С целью упрощения и улучшения координации между исследовательскими центрами, будет применена электронная система регистрации данных о ходе исследования. Также данная система будет применяться для анализа результатов исследования на любом из его этапов.
На базе данного исследовательского протокола начнет создаваться Российский регистр больных лимфомой Ходжкина.
5.1. Применение Лейкостима
В протоколах ЛХМосква-1-2 и ЛХМосква-1-3 при проведении программы полихимиотерапии ЕА(50)СОРР с целью сокращения межцикловых интервалов до 14 дней будет применяться препарат Лейкостим (МНН: филграстим; ЗАО «Биокад», Россия) - рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (рчГ-КСФ).
В каждом из этих протоколов на этапе внесения информации о больном в электронную форму регистрации хода исследования производится рандомизация в соотношении 1:1 в 2 подгруппы:
больные, получающие препарат Лейкостим в дозе 2,5 мкг/кг ежедневно подкожно в 9-13 дни цикла химиотерапии;
больные, получающие Лейкостим по аналогичной схеме в дозе 5 мкг/кг.
В протоколах ЛХМосква-1-2 и ЛХМосква-1-3 при проведении полихимиотерапии по схеме ЕА(50)СОРР во время плановой терапии Лейкостимом в межцикловых промежутках обязательным является мониторирование картины крови: ежедневное выполнение клинических анализов крови с обязательным подсчетом числа нейтрофилов.
Следует помнить о недопустимости одновременного применения препаратов Г-КСФ во время проведения лучевой терапии в связи в связи с повышенным риском развития длительной цитопении.
|
