9 Протокол ЛХМосква-1-3
9.1 Дизайн протокола.
Полный ответ, частичный ответ
+ ПЭТ негативный
Наблюдение, оценка поздней токсичности и качества жизни
±RT 30 Gr*
На ост. очаги и исходные массивы
Прогрессирование на любом этапе → II линия терапии ± ЛТ 30 Gr
* в случае IV стадии вопрос о лучевой терапии решается индивидуально по согласованию с референс-центром
**ПЭТ проводится по усмотрению врача и больного, его результаты обсуждаются с референс-центром
Факторы риска (ФР):
массивное опухолевое образование в средостении;
повышенная СОЭ;
экстранодальное вовлечение;
более 3 вовлеченных лимфатических регионов.
В группе больных, которым выполняется ПЭТ, исследование проводится:
1. перед началом лечения (данные ПЭТ соотносятся с данными КТ до начала лечения);
2. после 2-го цикла полихимиотерапии по схеме ЕА(50)СОРР-14 на 6-7 дни перерыва, то есть
накануне начала 3 цикла полихимиотерапии;
3. не ранее через 3 месяца после окончания лучевой терапии или не ранее, чем через 2-3 недели после окончания полихимиотерапии (6 циклов ЕА(50)СОРР-14), если лучевая терапия не проводится.
После стадирования и включения больного в протокол лечение должно быть начато как можно быстрее.
9.2 Задачи протокола ЛХМосква 1-3
Оценить эффективность и токсичность 6 циклов по схеме ЕА(50)СОРР-14 в комбинированных программах первой линии для больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина.
Оценить значение ПЭТ в стадировании больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина.
Оценить прогностическое значение ПЭТ при проведении лечения у больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина.
Оценить возможность коррекции программы лечения по результатам ПЭТ, выполненной после 2 цикла полихимиотерапии.
Оценить возможность снижения разовой дозы G-CSF при плановом использовании с целью сокращения межцикловых интервалов в программе EACOPP-14.
9.2.1 Выполнение химиотерапии.
Химиотерапия проводится амбулаторно. Лечение может быть начато сразу после включения больного в протокол. Терапию следует проводить в полных дозах в соответствии со схемой, если в день введения химиопрепаратов уровень нейтрофилов выше1000/мм3 и уровень тромбоцитов выше 100 000/мм3, но в том случае, если пик падения (nadir) уже пройден. В случае более низких показателей крови лечение должно быть модифицировано соответственно схеме (п.7.2.5). Регулярное исследование показателей крови необходимо для этой схемы терапии.
Cхема ЕA(50)СОРР-14
Этопозид 100 мг/м2 в/в дни 1,2,3
Адриабластин 50 мг/м2 в/в день 1
Циклофосфамид 650 мг/м2 в/в день 1
Прокарбазин* 100 мг/м2 внутрь дни с 1 по 7
ежедневно
Преднизолон** 40 мг/м2 внутрь дни с 1 по 7
ежедневно
Винкристин 1,4 мг/м2 в/в день 8
(max 2 мг)
Г-КСФ 2,5 μg/кг п/к, дни с 9 по 13 (Группа 1)
(Лейкостим) 5 μg/кг п/к, дни с 9 по 13 (Группа 2)
Цикл возобновляется на 15 день, считая от 1 дня.
*В исключительных случаях возможна замена на:
Дакарбазин 375 мг/м2 в/в день 1,
но только после согласования с референс-центром!
**Отмена преднизолона в один день – на 8 день цикла
9.2.2. Применение Лейкостима
На этапе внесения информации о больном в электронную форму регистрации хода исследования производится рандомизация методом конвертов в соотношении 1:1 в 2 подгруппы:
больные, получающие препарат Лейкостим в дозе 2,5 мкг/кг ежедневно подкожно в 9-13 дни цикла химиотерапии;
больные, получающие Лейкостим в дозе 5 мкг/кг ежедневно подкожно в 9-13 дни цикла химиотерапии.
В межцикловых промежутках обязательным является мониторирование картины крови: ежедневное выполнение клинических анализов крови с обязательным подсчетом числа нейтрофилов.
От последнего введения Лейкостима до продолжения химиотерапии должно пройти как минимум 48 часов.
9.2.3. Только для больных, выполнивших ПЭТ до начала лечения
Проводится 6 циклов полихимиотерапии EA(50)COPP-14. При достижении полной ремиссии или частичной ремиссии по данным КТ в сочетании с негативными результатами ПЭТ проводится лучевая терапия.
При получении позитивных результатов ПЭТ обсуждается проведение терапии второй линии.
9.2.4 Лабораторный контроль во время химиотерапии.
Рекомендуется выполнять следующие параметры во время проведения химиотерапии:
Дважды в неделю: исследование уровня лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина
Ежедневно измерение температуры тела
В начале каждого цикла уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, креатинин,
мочевая кислота (после I цикла), билирубин, аминотрансферазы
азы (AST, ALT), ү-ГТ.
9.2.5 Сопроводительная терапия и снижение доз.
Лечение следует проводить в полных дозах в соответствии со схемой, если в день введения химиопрепаратов уровень лейкоцитов > 1000/мм3 и тромбоцитов > 100 000/мм3.
Если необходимый уровень нейтрофилов не достигается к плановому дню введения химиопрепаратов (15 день от начала цикла), введение колониестимулирующих факторов продолжается в прежних дозах до достижения уровня нейтрофилов >1000/мм3 и далее исследование крови повторяется через день. Лечение возобновляется при достижении вышеуказанных параметров.
В том случае, если показатели крови восстанавливаются в течение следующих 14 дней, следующий цикл проводится в полных дозах.
Если к плановому дню введения химиопрепаратов не достигается необходимый уровень тромбоцитов, исследование крови повторяется на 3,7,10 и 14 дни и лечение возобновляется при достижении вышеуказанных параметров.
В случае, если показатели крови не восстанавливаются более 14 дней, в следующем цикле производится редукция дозы адриабластина до 35 мг/м2 от исходной дозы. В случае повторной отсрочки курса вследствие миелотоксичности проводится снижение доз остальных препаратов до 75% от исходной дозы (кроме винкристина и преднизолона).
Однажды сниженная доза остается на этом уровне до конца лечения.
Серьезные негематологические осложнения III-IV степени необходимо обсуждать с референс-центром.
9.2.6 Документирование побочных эффектов
Необходимо аккуратно вести документацию побочных эффектов химиотерапии и лучевой терапии в соответствии с рекомендациями WHO (WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, Geneva 1979).
Побочные эффекты каждого цикла должны быть отмечены в соответствующей форме химиотерапии (С-форма).
Кроме того, должны отмечаться дни госпитализации, переливаний крови и использования колониестимулирующих факторов.
9.3 Лучевая терапия
В протоколе ЛХМосква-1-3 облучению подвергаются любые исходно большие опухолевые узлы или конгломераты (диаметром ≥ 5см) и/или остаточные (резидуальные) после химиотерапии опухоли, суммарная очаговая доза (СОД) 30Гр. План лучевой терапии составляется в референс-центре на основании данных стадирования до начала лечения и данных рестадирования в процессе лечения и после окончания химиотерапии.
Резидуальные опухоли подлежат облучению, если они удовлетворяют следующим параметрам:
диаметр остаточной опухоли > 1,5см,
если опухоль не была исходно массивной, но уменьшилась за время лечения,
если опухоль была исходно массивной и уменьшилась более чем на 50%
если стойко отсутствуют В-симптомы и СОЭ при контрольном обследовании менее 50 мм/час.
Больные без исходно больших опухолей, у которых после окончания химиотерапии размеры резидуальных опухолей менее 1,5см, не подвергаются лучевой терапии.
Больным, у которых опухолевые узлы не отвечают критериям резидуальной опухоли (недостаточно уменьшились и/или сохраняются В-симптомы) показано облучение всех областей с исходно большими опухолевыми массами и областей с остаточными опухолями более чем 1,5см. Планируемая СОД – 30Гр.
Рестадирование должно быть проведено в течение 2-3 недель после окончания последнего цикла химиотерапии. Решение об объеме лучевой терапии и зонах облучения будет приниматься в референс-центре по КТ-снимкам в динамике (до начала лечения, рестадирование после 2 и 6 циклов) и данным ПЭТ (для больных, выполнивших ПЭТ исследования на всех этапах протокола). Лучевая терапия должна начинаться как можно скорее после окончания химиотерапии, но не ранее чем через 2 недели и не позднее чем через 4-6 недель после окончания химиотерапии.
В таблице 2 представлены варианты объема лучевой терапии в зависимости от результатов лечения.
9.3.1 Дозы лучевой терапии
Дозы облучения: 30Гр на зоны с резидуальными опухолями и исходно большими массивами.
На зоны, где критерии «резидуальной опухоли» не достигнуты, у больных с отрицательными данными ПЭТ-исследования после 2 циклов – 30Гр.
На зоны, где критерии «резидуальной опухоли» не достигнуты, а ПЭТ-исследования после 2 циклов не проводилось, возможно обсуждение дозы лучевой терапии с референс-центром. Доза лучевой терапии в любом случае не должна превышать 40 Гр!
Таблица 2.
ОБЛУЧЕНИЕ ПОСЛЕ ОКОНЧАНИЯ ХИМИОТЕРАПИИ
ПО ПРОТОКОЛУ ЛХМосква -1-3
Исходные данные
|
Рестадирование после химиотерапии
|
Облучение
|
Нет массивных поражений
|
Нет резидуальной опухоли
|
Не проводится
|
Нет массивных поражений
|
Частичная ремиссия,
ПЭТ-исследование после 2 циклов отрицательно
|
Облучение резидуальной опухоли
|
Нет массивных поражений
|
Частичная ремиссия 70%,
но не достигнуты критерии «резидуальной опухоли»
ПЭТ-исследование не проводилось
|
Облучение резидуальной опухоли
|
Нет массивных поражений
|
Достигнуты критерии «резидуальной опухоли»
ПЭТ-исследование не проводилось
|
Облучение резидуальной опухоли
|
Массивные поражения
|
Нет резидуальной опухоли
|
Облучение исходно больших массивов
|
Массивные поражения
|
Частичная ремиссия,
ПЭТ-исследование после 2 циклов отрицательно
|
Облучение исходно больших массивов и резидуальной опухоли
|
Массивные поражения
|
Частичная ремиссия 70%,
но не достигнуты критерии «резидуальной опухоли»
ПЭТ-исследование не проводилось
|
Облучение исходно больших массивов и резидуальной опухоли
|
Массивные поражения
|
Достигнуты критерии «резидуальной опухоли»
ПЭТ-исследование не проводилось
|
Облучение исходно больших массивов и резидуальной опухоли
|
9.4 Рестадирование
9.4.1 Промежуточное рестадирование
Для больных, выполнивших ПЭТ до начала лечения, дополнительно выполняется позитронно-эмиссионная томография после окончания 2-го цикла полихимиотерапии по схеме EA(50)COPP-14 на 6-7 день после окончания введения химиопрепаратов - накануне 3-го цикла полихимиотерапии. Результаты этого рестадирования не являются основанием для изменения программы терапии.
Во всех группах промежуточное клиническое рестадирование производится после окончания 6-го цикла полихимиотерапии по схеме EA(50)COPP-14 на 6-7 день после окончания введения химиопрепаратов. Оно направлено на выявление возможного прогрессирования лимфомы Ходжкина во время проведения химиотерапии и является основанием для выбора программы последующей терапии.
Производятся обязательно:
лабораторные исследования:
полный клинический анализ крови с формулой и СОЭ
ЛДГ
Щелочная фосфатаза
Альбумин
Клинический осмотр
Рентгенография грудной клетки
КТ- исследование исходно вовлеченных областей
9.4.2 Итоговое рестадирование.
Итоговое рестадирование выполняется не ранее чем через 3 мес после окончания лучевой терапии.
Эффективность терапии документируется по всем исходно выявленным зонам поражения с использованием тех методов, которыми были выявлены очаги поражения (КТ, ПЭТ, УЗИ).
Если возможно и необходимо, может быть выполнена повторная биопсия остаточного лимфоузла с гистологическим исследованием.
Производятся обязательно:
лабораторные исследования:
полный клинический анализ крови с формулой и СОЭ
ЛДГ
Щелочная фосфатаза
Альбумин
Клинический осмотр
Рентгенография грудной клетки
КТ- исследование исходно вовлеченных областей
УЗИ органов брюшной полости
У больных, не выполнивших ПЭТ-исследования до начала лечения, оценка эффекта по данным ПЭТ не производится.
9.5 Отдаленные осложнения
см. главу отдаленные осложнения
9.6 Диагностика рецидива и вторая линия терапии
Если выявляется рецидив, проводится вновь полное стадирование и желательно повторная биопсия с гистологическим исследованием. Все рецидивы должны быть рассмотрены консилиумом патологов и радиологов с оценкой диагностических снимков. Кроме того, рентгеновские, КТ- и ПЭТ- снимки совместно с соответствующей формой (F) следует представить в референс-центр.
В случае прогрессирования или рецидива, последующая терапия обсуждается с референс-центром. В настоящее время в курабельных случаях рекомендуется высокие дозы химиотерапевтических препаратов с пересадкой аутологичных стволовых клеток. В определенных случаях с поздним рецидивом (> 1 года после окончания первого курса) возможность дальнейшей химиотерапии по протоколу первой линии может быть рассмотрена. Лучевая терапия выполняется на области, изначально не подвергшиеся облучению, и вовлеченные в процесс при рецидиве.
У пациентов, включенных в данный протокол, должны быть описаны все рецидивы и проводимая противорецидивная терапия – как при первом рецидиве, так и при последующих.
9.7. Наблюдение
После окончания терапии пациентам следует проходить регулярное обследование, результаты которого должны быть внесены в Н-форму. Если нет неблагоприятных эффектов (п. 8.8), будет достаточна копия текущей медицинской документации.
Последующие обследования выполняются и документируются каждые 3 месяца в течение первых 2 лет, каждые 6 месяцев на 3 и 4 году, затем ежегодно.
9.8. Серьезные неблагоприятные эффекты
Случаи прогрессирования заболевания, рецидива, особенно серьезных ранних острых и поздних токсических эффектов, вторичных злокачественных опухолей должны быть немедленно доложены в референс-центр, где предложат план дальнейших действий. Каждый случай следует внести в соответствующую документальную форму.
9.9. Смертельный исход (финальная форма)
В случае смерти пациента, финальная форма должна быть составлена и случай смерти должен быть классифицирован как:
- Ходжкинская лимфома
- острый случай, связанный с проводимой терапией (например, инфекция в ходе химиотерапии, кишечная непроходимость после лапаротомии)
- несчастный случай
- вторичная малигнизация
- суицид
- другие заболевания
|
