6. Обследование, стратификация и включение в протокол.
В протокол будут включаться только больные с гистологически (при необходимости иммуногистохимически) подтвержденным диагнозом лимфомы Ходжкина.
Стратификация, включение в Протокол и рандомизация в первый год исследования будут производиться при очной консультации больного в референс-центрах - ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и Московской городской клинической больнице № 62.
В дальнейшем планируется создать региональные клинические референс-центры с регистрацией в Протокол, стратификацией и рандомизацией больных по интернету или телефону.
6.1. Гистологическое подтверждение диагноза. Необходимым условием включения в протокол является выполнение биопсии лимфатического узла (лимфоузел необходимо удалить целиком) или биопсия из первично пораженного органа. Если диагноз лимфомы Ходжкина по месту жительства установлен и больной соглашается на лечение по Протоколу, гистологическое подтверждение диагноза должно быть получено от референс-гистопатолога. При необходимости референс-гистопатолог производит дополнительное иммуноморфогистохимическое исследование. Диагноз устанавливается по критериям Классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей, опубликованной ВОЗ в 2008 г.
После установления диагноза патологом по месту жительства и получения согласия больного на лечение парафиновые блоки и готовые гистологические препараты следует незамедлительно представить в референс-центр (до создания других референс-центров – в Отдел патологической анатомии опухолей человека ГУ РОНЦ им. Блохина РАМН) с сопроводительной документацией.
6.2. Регистрация больного в протоколе.
6.2.1. После полного обследования и получения информированного согласия больной регистрируется для лечения по одному из трех протоколов. Регистрация больных в течение первых лет будет производиться в референс-центре (ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН или Московская городская клиническая больница № 62) при очной явке больного. После создания региональных референс-центров регистрация может производиться по телефону или интернету. Больные, стратифицированные на протоколы ЛХМосква-1-2 и ЛХМосква-1-3, в которых полихимиотерапия проводится по схеме ЕА(50)СОРР-14, будут рандомизироваться по дозе Лейкостима в референс-центре, используя метод конвертов.
6.2.2. Критерии включения
а. Гистологически подтвержденная Классическая лимфома Ходжкина
б. Возраст: ЛХМосква-1-1 16-60 лет
ЛХМосква-1-2 16-60 лет
ЛХМосква-1-3 16-55 лет
в. Стадирование в соответствии с протоколом
г. Наличие подписанного информационного согласия.
6.2.3 Критерии исключения
а. неадекватное обследование
б. наличие конкурирующих или предшествующих заболеваний, препятствующих
проведению лечения по протоколу:
хронические обструктивные заболевания легких с тяжелой дыхательной недостаточностью
кардиомиопатия или ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка ≤50%
инфекция, не контролируемая терапией
церебральные нарушения
недостаточные резервы костномозгового кроветворения – уровень нейтрофилов ниже 1000/мм3 и уровень тромбоцитов ниже 100 000/мм3 (за исключением больных с поражением костного мозга)
общий статус по ECOG > 3
клиренс креатинина < 50 мл/мин
уровень билирубина > 1.5 норм и уровень трансаминаз > 2.5 норм (за исключением случаев когда повышение уровня трансаминаз связано со специфическим инфильтративным поражением печени при лимфоме Ходжкина - допустимо повышение уровня трансаминаз до > 5 норм, однако такие случаи должны обсуждаться с референс-центром)
пагубные лекарственные привычки
ВИЧ-инфекция
лимфома Ходжкина, как «композитная лимфома»
предшествующая химиотерапия или лучевая терапия
наличие других злокачественных опухолей в течение последних, кроме базальноклеточного рака кажи и рака шейки матки in situ
беременность или кормление грудью
другие причины, которые могут затруднить регулярный контроль больного
6.3. Стадирование
6.3.1. Обследование для установления клинической стадии.
Все обследования, направленные на установление клинической стадии должны производиться в течение 14-21 дня, поэтому биопсия костного мозга (трепанобиопсия подвздошной кости) должна производиться как можно раньше, как только будет установлен диагноз лимфомы Хожкина.
6.3.1.1. Анамнез и лабораторные данные.
Анамнез должен включать все клинические аспекты, особенно описание В-симптомов, серьезных предшествующих и конкурентных заболеваний (включая все гематологические злокачественные заболевания у больного и членов его семьи) и/или наличие мононуклеоза в анамнезе. Физический статус отмечается в соответствии с индексом активности по ECOG.
Обязательные лабораторные исследования:
СОЭ
ЛДГ
ЩФ (щелочная фосфотаза)
Полный общий анализ крови (включая формулу и тромбоциты)
Альбумин
Общий белок
Анализ крови на ВИЧ-инфекцию
Гепатиты В, С
6.3.1.2. Физикальный осмотр.
При физикальном осмотре необходимо обратить внимание на все группы периферических лимфоузлов: подчелюстных, шейно-надключичных, подключичных, подмышечных, внутрибрюшных, подвздошных, паховых и бедренных, а также локтевых, особое внимание при пальпации должно уделяться увеличенным лимфатическим узлам, печени, селезенке и пальпации живота.
Необходимо документировать все клинические находки, даже если они не были гистологически подтверждены.
6.3.1.3. Обязательные инструментальные исследования.
Для установления стадии должны быть произведены следующие исследования:
Компьютерная томография с контрастированием шеи, органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза.
Условия выполнения КТ-исследования:
Спиральное сканирование от основания черепа до лонного сочленения, включая области шеи, грудной клетки, брюшной полости и малого таза.
Пероральное контрастирование тонкой и толстой кишок до исследования.
Болюсное внутривенное контрастирование при КТ-исследовании.
Толщина слоя/расстояние между слоями: 5/5.
Запись исследования на CD в формате DICOM.
Трепанобиопсия задней ости подвздошной кости для гистологического исследования с целью исключения специфического поражения костного мозга у больных со IIБ, III и IV стадиях. Длина полученного столбика трепаната не менее 1,5 см.
Кроме того, все клинически сомнительные экстранодальные и органные поражения должны быть подтверждены адекватными методами диагностики и, если возможно, верифицированы гистологически.
Диагностические обследования, которые могут использоваться для установления стадии, но не являются обязательными. Необходимость выполнения этих процедур необходимо обсудить с референс-центром.
Рентгенография органов грудной клетки
Ультразвуковая томография
а. всех групп периферических лимфоузлов, включая шейно-надключичные,
подключичные, подмышечные, паховые, бедреннные.
б. брюшной полости с исследованием печени, селезенки, забрюшинных и подвздошных лимфоузлов.
Скенирование скелета.
Рентгенография костей скелета при выявлении изменений на скенограммах скелета и при жалобах больного.
Диагностическая лапоратомия и/или билатеральная лимфангиография.
Скенирование лимфоузлов с галлием.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ).
NB! Позитронно-эмиссионная томография не является обязательным методом исследования для включения в Протокол. Однако для больных, им имеющих возможность выполнить ПЭТ, выполнение всех ПЭТ исследований является обязательным на указанных в протоколе этапах.
В группе больных, которым будет выполняться ПЭТ, позитронно-эмиссионная томография проводится:
1. исходно с целью определения стадии при этом данные ПЭТ соотносятся с данными КТ до начала лечения;
2. на этапах полихимиотерапии с целью определения прогноза заболевания и коррекции лечения.
Для исключения ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов промежуточная ПЭТ выполняется на указанных в протоколах этапах (например, после 2-го цикла или 2-го и 4-го циклов или 2-го и 6-го циклов) непосредственно перед началом следующего цикла полихимиотерапии:
при лечении по схеме AVD - на 12-14 дни перерыва,
при лечении по схеме EA(50)COPP-14 - на 6-7 дни перерыва;
3. с целью итогового рестадирования на указанных в протоколе этапах:
либо непосредственно перед началом лучевой терапии, но не ранее, чем через 2-3 недели после завершения полихимиотерапии;
либо после лучевой терапии, но не ранее, чем через 3 месяца после её завершения.
У больных, выполнивших ПЭТ после 2 цикла, но не выполнивших ПЭТ-исследования до начала лечения, коррекция терапии по результатам ПЭТ после 2 цикла не производится. Эти больные продолжают получать лечение в соответствии с направлением «ПЭТ не выполняется».
6.3.1.4. Обязательное исследование токсичности
Исследование токсичности должно производиться до начала лечения, как часть процесса стадирования и затем использоваться для изучения поздней токсичности (форма изучения поздней токсичности) через 2, 5 и 10 лет после начала лечения.
Исследования до начала лечения:
Исследование функции внешнего дыхания: Hb, PaO2, PaСО2, DCO, жизненная емкость
Исследование функции сердца и крупных сосудов: ЭКГ, ЭХОКГ (сердечный выброс)
Функция гонад: женщины – консультация гинеколога с констатацией регулярности менструального цикла. Для протоколов ЛХМосква1-2 и ЛХМосква1-3 - УЗИ малого таза и при необходимости – исследование гормонального статуса (для женщин моложе 20 лет – ингибин А и фолликулостимулирующий гормон) для решения вопроса о типе гормональной защиты яичников;
мужчины – для протоколов ЛХМосква1-2 и ЛХМосква1-3 - сперматограмма и банк спермы, если планирует в будущем иметь детей.
Функция щитовидной железы: FT3, FT4, TSH.
6.3.2. Определение областей лимфатических коллекторов.
ВНИМАНИЕ! «ЗОНЫ» ЛИМФАТИЧЕСКИХ КОЛЛЕКТОРОВ НЕ ТО ЖЕ САМОЕ, ЧТО «ОБЛАСТИ» ЛИМФАТИЧЕСКИХ КОЛЛЕКТОРОВ.
 AREA – ОБЛАСТИ REGION - ЗОНЫ
Рисунок 3. Зоны (справа) для определения зон поражения при установлении стадии лимфомы Ходжкина и формирования полей облучения, и области (слева) для определения факторов риска при выборе прогностической группы.
Термин «зона», используется в классификации Ann-Arbor для обозначения анатомических зон при установлении стадии заболевания и для проведения лучевой терапии по радикальной программе.
Термин «область» - более широкое понятие, может включать несколько зон и используется для определения факторов риска (например: 3 и более областей лимфатических коллекторов) – рисунок 3.
Области включают:
а. правые шейные + правые над-/подключичные лимфатические узлы;
b. левые шейные + левые над-/подключичные лимфатические узлы;
c. лимфатические узлы правого/ левого корня + медиастинальные;
d. правые подмышечные лимфатические узлы;
e. левые подмышечные лимфатические узлы;
f. верхние абдоминальные лимфатические узлы (ворот печени, ворот селезенки, чревные);
g. верхние абдоминальные лимфатические узлы (парааотртальные и мезентериальные);
h. правые подвздошные лимфатические узлы;
i. левые подвздошные лимфатические узлы;
k. правые паховые + бедренные лимфатические узлы;
l. левые паховые + бедренные лимфатические узлы.
6.3.3. Клиническая классификация лимфомы Ходжкина
Стадия определяется по результатам обследования.
“CS” – клиническая стадия (clinical stage). Клиническая стадия устанавливается в результате подробного клинического обследования и диагностической биопсии лимфатического узла (или ткани) и костного мозга.
“PS” – патологическая стадия (pathologic stage). Патологическая стадия подразумевает морфологическое подтверждение каждой локализации поражения, установленное в результате комплексного обследования с применением хирургических процедур. Наиболее часто под патологической стадией понимают стадию, установленную в результате лапаротомии со спленэктомией, биопсией печени и внутрибрюшных лимфатических узлов.
Стадия I: вовлечение одной зоны (см раздел 6.3.2) лимфатических узлов или одной
лимфатической структуры* (I N);
или единичный экстранодальный фокус с поражением регионарных
лимфатических узлов (I NЕ) или без их поражения (I E).
Стадия II: вовлечение двух или более зон лимфатических узлов и/или лимфатических
структур* (IIN);
локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани
+ их регионарные лимфатические узлы с или без поражения других
лимфатических зон по одну сторону диафрагмы (II N,Е).
Стадия III: вовлечение зон лимфатических узлов и/или лимфатических структур* (III N) по
обе стороны диафрагмы;
локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани
+ их регионарные лимфатические узлы с или без поражения других
лимфатических зон по обе стороны диафрагмы (III N,Е).
Стадия IV: диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких
экстралимфатических органов, с или без поражения лимфатических узлов;
или изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением
отдаленных (не регионарных) лимфатических узлов.
Метастазы в печень и костный мозг - всегда IV стадия.
*К лимфатическим структурам относят лимфатические узлы, селезенку, вилочковую железу,
кольцо Вальдейера, червеобразный отросток, пейеровы бляшки.
Симптомы интоксикации.
Все больные должны быть классифицированы по наличию (В) или отсутствию (А) симптомов интоксикации.
В-стадия устанавливается при наличии одного или более из следующих симптомов:
ночные профузные поты (до смены белья);
повышение температуры выше 380 С не менее трех дней подряд без признаков воспаления;
похудание на 10% и более массы тела за последние 6 месяцев.
NB! Кожный зуд исключен из симптомов интоксикации!
6.3.3.1 Экстранодальное поражение (Е-стадия)
Локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани (прорастание из вовлеченных лимфатических узлов или поражение одного экстралимфатического органа или ткани в пределах одного сегмента), которое может быть включено в программу локального облучения (в стандартные поля радикальной программы лучевой терапии). Поэтому 2 или более Е-поражений может быть в пределах стадий II и III.
6.3.3.2 Массивное поражение (bulky disease).
Массивное поражение определяется как:
одиночные пораженный лимфатический узел или конгломерат опухолевых масс ≥ 5 см по максимальному диаметру;
массивные медиастинальные лимфатические узлы ≥ 5 см по максимальному диаметру, не включая корни легких и перикард.
6.3.3.2 Массивное поражение (bulky disease) средостения, определяемое по рентгенологическому снимку в прямой проекции: максимальный диаметр срединной тени ≥ 1/3 максимальной ширины грудной клетки.
Вовлечение средостения.
Когда определяются поля для облучения, необходимо отличать зону пораженных лимфатических узлов выше бифуркации трахеи от зоны пораженных лимфатических узлов ниже бифуркации трахеи. При вовлечении верхушки бифуркации все средостение считается пораженным.
6.4 Консилиум специалистов перед началом лечения.
Когда обследование больного закончено, выполнены все исследования, необходимые для стадирования, установлена стадия заболевания и определена прогностическая группа, больной(ая), которому предполагается лечение по протоколам ЛХМосква-1-1 и ЛХМосква-1-2, должен быть обсужден с радиологом до начала химиотерапии. Этот консилиум до лечения не обязателен для протокола ЛХМосква-1-3. На консилиуме все вовлеченные области должны быть документированы; форма стадирования должна быть заполнена, подписана химиотерапевтом и радиологом; ее копия должна храниться в истории болезни больного.
В протоколах ЛХМосква-1-1 и ЛХМосква-1-2, форма стадирования вместе с данными КТ и рентгенологического исследования (желательно на CD) должна быть немедленно передана в референс-центр для анализа радиологу референс-центра. Этот документ является основанием для составления плана последующей лучевой терапии.
В протоколе ЛХМосква-1-3 все КТ и рентгенологические исследования должны обсуждаться с радиологом после рестадирования по окончании химиотерапии.
6.5 Согласие больного и завершение терапии.
После завершения стадирования больной должен быть информирован, по какому протоколу он будет получать лечение. Больного следует информировать о целях протокола, характере лечения, побочных эффектах, основании для рандомизации, использовании персональных данных и образцов и возможности свободного выбора участия в протоколе. Согласие на участие в протоколе должно быть подписано в присутствии свидетелей. Больной должен свободно решить когда и где подтвердить свое согласие. Отказ от продолжения лечения по протоколу – свободный выбор больного. Завершение лечения по протоколу может произойти по желанию больного, при проявлении серьезной токсичности, прогрессировании заболевания, выявлении серьезных интеркуррентных заболеваний и наступлении беременности.
6.6 Выбор протокола и рандомизация.
После того, как больной(ая) подпишет информированное согласие на участие в исследовании и рандомизацию, он/она будет включен в протокол и рандомизирован в референс-центре либо при очной явке (первые годы) либо по телефону или интернету. Клинические данные, относящиеся к включению больного в протокол и рандомизации, будут записаны. Сопроводительная документация будет передана клиницисту.
Данные, полученные в ходе исследования, регистрируются врачом-исследователем в первичной документации и индивидуальной регистрационной карте, а также вносятся в электронную форму регистрации данных.
Данные, полученные в референс-центре, регистрируются в первичной документации (бланки результатов исследований и/или формы, предусмотренные исследованием), а также вносятся в электронную форму регистрации данных.
|
