ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Московская городская клиническая больница № 62
ЗАО «Биокад»
Проект
ЛХМосква-1
Многоцентровое клиническое исследование
эффективности и переносимости
программ первой линии терапии
лимфомы Ходжкина (ЛХ)
в группах больных с различным прогнозом.
Москва 2009
Содержание
1. Введение. Обоснование проведения исследования 4
2.Цели проекта 10
3. Задачи проекта 10
4. Особенности настоящего исследования 10
5. Научно-практические инновации 11
6. Обследование, стратификация и включение в протокол. 15
7 Протокол ЛХМосква1-1 25
8 Протокол ЛХМосква-1-2 34
9 Протокол ЛХМосква-1-3 42
10. Оценка эффективности лечения 52
11. Лучевая терапия 57
12 Схемы-памятки для протокола ЛХМосква-1 61
15. Оценка безопасности и переносимости лечения 68
16. Регистрация данных. Отчет о результатах исследования 72
18. Литература 72
Приложение. Пользование электронной формой регистрации хода исследования (CRF, Case Report Form) 73
список исполнителей
1. ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
директор акад. РАН и РАМН
проф. Давыдов М.И.
Отделение химиотерапии гемобластозов
руководитель проф. Османов Д.Ш.
ответственный исполнитель д.м.н. Демина Е.А.
Отдел радиационной онкологии
руководитель проф. Ткачев С.И.
ответственный исполнитель д.м.н. Трофимова О.П.
Отдел лучевой диагностики
руководитель проф. Долгушин Б.И.
ответственный исполнитель проф. Тюрин И.Е.
2. Московская городская клиническая больница № 62
Отделение химиотерапии
руководитель к.м.н. Строяковский Д.Л.
ответственный исполнитель
3. ЗАО «Биокад»
Медицинский директор Иванов Р.А.
Координатор по Лейкостиму,
медицинский эксперт Ше Ю.Ф.
Медицинский эксперт Черняева Е.В.
4. Соисполнители ПЭТ
НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН
Отдел ядерной диагностики и ПЭТ-центр
руководитель проф. И.П. Асланиди
исполнители к.м.н. О.В. Мухортова, к.м.н. И.В. Шурупова
1. Введение. Обоснование проведения исследования
Лимфома Ходжкина – одно из немногих онкологических заболеваний, которое уже в течение 30 лет признано потенциально излечимым. Длительная 7-10-летняя общая выживаемость (OS) больных с локализованными I-II стадиями по данным ведущих международных исследовательских групп превышает 90%, а выживаемость, свободная от неудач лечения (FFTF) при таких же сроках наблюдения – 80%1,2. Последнее десятилетие показало, что при лимфоме Ходжкина даже у больных с распространенными стадиями заболевания 10-летняя общая выживаемость (OS) и 10-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения (FFTF) превысили 80% (86% и 82% соответственно по данным GHSG, а также других крупных исследовательских групп)1,2. Аналогичные результаты получены и в РОНЦ: 5-летняя OS составила 98%, 95% и 90% в группе больных с ранними стадиями и благоприятным прогнозом, в группе больных с ранними стадиями и неблагоприятным прогнозом и в группе больных с распространенными стадиями соответственно3. Этот успех стал возможен благодаря сочетанию в индукционных программах полихимиотерапии и усовершенствованных методик лучевой терапии, разделению больных на 3 прогностические группы в соответствии с опухолевой массой (ранние стадии с благоприятным прогнозом, ранние стадии с неблагоприятным прогнозом и распространенные стадии) и выбору объема лечения соответственно прогностической группе. Добавление в схемы I линии новых препаратов (этопозид) и интенсификация терапии за счет повышения доз этопозида, адриамицина и циклофосфана или использование колониестимулирующих факторов для сокращения интервалов между циклами также способствовали улучшению результатов лечения2. Тем не менее, остается около 20% больных, у которых лечение либо сразу неэффективно, либо рецидивы возникают в ранние или отдаленные сроки. Выделение этих больных из общей популяции и ранняя интенсификация терапии в этой небольшой группе могут повысить эффективность лечения. В конце 90-х годов для больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина были выделены 7 дополнительных прогностических факторов: IV стадия заболевания, мужской пол, возраст старше 50 лет, уровень Hb ниже 10г/дл, лейкоцитоз выше 15000, лимфопения ниже 8%, уровень альбумина ниже нормы. Сумма этих прогностических факторов была названа Международным прогностическим индексом (International prognostic score IPS). Использование IPS при программах терапии I линии предыдущего поколения (типа COPP, COPP/ABVD) позволило выделить небольшую группу больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина (около 10%) с низкой выживаемостью, свободной от неудач лечения. При отсутствии факторов, входящих в IPS, 5-летняя FFTF достигала 84%, а при наличии более 4 факторов – лишь 45%4. Эскалированные программы терапии последнего поколения (ВЕАСОРР-эскалированный) статистически значимо улучшили FFTF и OS в группе больных с распространенными стадиями лишь при IPS=0-1 и IPS=2-3. Однако в небольшой группе больных с IPS>4 (18% от общего числа больных лимфомой Ходжкина в группе с распространенными стадиями) статистически значимого улучшения выживаемости при использовании интенсифицированных программ лечения не выявлено, возможно из-за немногочисленности группы2 – таблица 1.
Таблица1.
Семилетняя выживаемость больных неблагоприятной прогностической группы в зависимости от IPS по данным GHSG, n=940
|
IPS=0-1; n=306
FFTF OS
|
IPS=2-3; n=465
FFTF OS
|
IPS≥4; n=169
FFTF OS
|
COPP/ABVD
|
78% 89%
|
64% 78%
|
59% 66%
|
BEACOPP-базовый
|
83% 91%
|
73% 84%
|
74% 79%
|
BEACOPP-эскалирован.
|
91% 93%
|
83% 90%
|
81% 83%
|
р
|
0,023 0,53
|
0,0017 0,042
|
0,23 0,6
|
В 2005г. C. Gisselbrecht с соавторами оценили все прогностические факторы, использующиеся ведущими исследовательскими центрами (EORTC - European Organisation for Research and Treatment of Cancer, GHSG - German Hodgkin Lymphoma Study Group, ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group) для определения прогностической группы, а также факторы, входящие в IPS, и выделили из них 6 факторов, влияющих на общую выживаемость больных с ранними стадиями лимфомы Ходжкина и неблагоприятным прогнозом – возраст старше 45 лет, мужской пол, уровень Hb ниже 10г/дл, лейкоцитоз выше 15000, абсолютная лимфопения ниже 600, экстранодальные поражения и наличие В-симптомов в сочетании с ускорением СОЭ. В небольшой группе больных (около 10% от общей популяции) наличие 3 и более из этих симптомов статистически значимо снизило 5-летнюю общую выживаемость до 80% по сравнению с 98% в группе больных с 2 и менее факторами риска5.
Использование позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) при первичной диагностике лимфомы Ходжкина позволяет уточнить исходный объем поражения. Высокая корреляция между результатами ПЭТ после окончания лечения и частотой рецидивов (при отрицательных результатах ПЭТ выживаемость до прогрессирования составила 87,9%, а при положительных – 45,7%6) позволила Международной рабочей группе по критериям ответа (International Working group response criteria) в 2007 г. на базе этого метода разработать новые критерии оценки эффективности лечения для больных c лимфомами7. В соответствии с этими критериями полная ремиссия после окончания всей программы лечения может быть констатирована независимо от размеров остаточных опухолей, если позитивные до начала лечения данные ПЭТ стали негативными при контрольном обследовании после окончания лечения. Прогностические возможности ПЭТ продемонстрировала группа исследователей, возглавляемая A. Gallamini8. Контрольное ПЭТ-исследование производилось после второго цикла полихимиотерапии. Если после 2-го цикла химиотерапии у больных лимфомой Ходжкина данные ПЭТ-исследования были положительными, 2-летняя выживаемость до прогрессирования составила лишь 12,8% по сравнению с 95% при негативном ПЭТ-исследовании и независимо от IPS, см. рисунок 17.
Рисунок 1. Выживаемость до прогрессирования в зависимости от результатов ПЭТ-исследования после 2 цикла полихимиотерапии, данные A. Gallamini с соавт.7
Другой причиной, снижающей эффективность лечения и выживаемость больных лимфомой Ходжкина, кроме неблагоприятных прогностических факторов, являются осложнения лечения, как ранние, так и поздние, и некоторые из них не только ухудшают качество жизни больных, но и могут оказаться смертельными. Пока эффективность лечения и продолжительность жизни больных лимфомой Ходжкина оставались низкими, токсическое воздействие химиопрепаратов на здоровые органы и ткани мало беспокоило исследователей. Сегодня, когда потенциально излечимыми оказывается большинство больных, проблема создания высокоэффективных и малотоксичных программ терапии для больных лимфомой Ходжкина становится все более актуальной.
Выраженное токсическое воздействие на легочную ткань оказывает не только облучение средостения, но химиопрепараты, например, блеомицин, что выражается как острой лучевой реакцией – пульмонитом, так и хроническим повреждением, таким как интерстициальный фиброз и рецидивирующие плевриты. Во всех современных программах первой линии присутствуют оба этих повреждающих фактора. По данным National Cancer Institute (USA) повреждение легочной ткани, связанное с лечением констатировано у 37% больных, получивших комбинированное лечение: у 16% пульмонит, требующий лечения и у 21% – менее выраженная реакция легочной ткани2. По данным РОНЦ частота повреждения легочной ткани аналогична данным других центров - 34,2%. Лечение пульмонита потребовалось в 19,2% случаев, и в 15% случаев изменения выявлялись исключительно рентгенологически в виде фиброза легочной ткани3. Из всех препаратов, использующихся в первой линии терапии лимфомы Ходжкина, наибольшее повреждающее действие на легочную ткань оказывает блеомицин. Несмотря на то, что частота пульмонитов, вызванных блеомицином, составляет лишь 18%, уровень смертности в этой небольшой группе больных достигает 24%2. Более того, риск смерти от пульмонита достигает 28% в группе больных старше 40 лет и составляет лишь 7% в более молодой группе, р=0,0062. При длительном наблюдении за больными дисфункция легких выявляется у 10-20% больных, что также отражается на общей выживаемости2. Пятилетняя OS у больных, не имевших индуцированной блеомицином пульмональной токсичности, составила 90% и достигла лишь 63% в группе с блеомициновым поражением легочной ткани, р=0,001. При этом уровень смертности в группе больных без повреждения легочной ткани составил 4,2%, но достиг 24% в группе, имевшей повреждение легочной ткани2. Приведенные факты свидетельствуют о необходимости изучения целесообразности использования блеомицина при лечении первичных больных лимфомой Ходжкина. На VII Международной конференции по лимфоме Ходжкина осенью 2007г. Германской группой по изучению лимфомой Ходжкина (GHSG - German Hodgkin Lymphoma Study Group) были представлены результаты рандомизированного исследования по минимизации химиотерапии у больных с ранними стадиями лимфомы Ходжкина и благоприятным прогнозом. Дизайн исследования заключался в последовательном исключении из схемы ABVD (адрибластин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) блеомицина и дакарбазина. Было сформировано 4 группы больных, получавших химиотерапию по схемам ABVD, ABV (адрибластин, блеомицин, винбластин), AVD (адрибластин, винбластин, дакарбазин), AV (адрибластин, винбластин). После 2 циклов химиотерапии больные всех групп получали лучевую терапию на зоны исходного поражения в дозе 30Гр. Всего в исследование было включено 690 больных. Первая оценка эффективности лечения была произведена при достижении медианы прослеженности в 2 года. Частота отрицательных событий (прогрессирование лимфомы Ходжкина, рецидив, смерть больного) оказалась одинаково низкой в группах больных, получавших полихимиотерапию по схемам ABVD и AVD – 2,3% и 3,4%, соответственно, но одинаково и статистически значимо выше в группах больных, получавших лечение по схемам ABV и AV - 10,5% и 10,6% соответственно. Такое различие в частоте отрицательных событий в первые 2 года после окончания лечения предполагает, что исключение блеомицина из программ терапии первой линии не ухудшит отдаленных результатов лечения. Следовательно, блеомицин может быть исключен из терапии первой линии с целью уменьшения числа поздних осложнений лечения, что в свою очередь может улучшить отдаленные результаты терапии.
При создании дизайна исследования учитывались последние данные, полученные при проведении крупных международных протоколов. В исследование будут включаться все первичные больные, выбор терапии и ее объема будут осуществляться в соответствии с прогностическими группами. Для верификации диагноза, уточнения распространенности заболевания и контроля за болезнью будут использоваться современные диагностические тесты и методы, включая КТ с контрастированием и ПЭТ. Основной целью исследования является оценка эффективности и токсичности дифференцированных программ терапии, в которых из стандартной схемы терапии для больных с ранними стадиями лимфомы Ходжкина (ABVD) исключен блеомицин. Для больных с распространенными стадиями основой новой программы послужит схема BEACOPP-14, из которой также исключен блеомицин, но увеличена разовая доза антрациклинов, общее число циклов сокращено до 6.
Наилучшие результаты по разработке новых программ терапии удается получить крупным научным группам, проводящим многоцентровые исследования, в которых в короткие сроки возможно обобщить большой опыт проведения терапии по одной и той же программе в различных клиниках. Такие исследования помогают не только быстро, достоверно и на большом материале оценить эффективность и токсичность новой программы, но и обучить большое число региональных врачей правильному проведению современных лечебных программ. Многоцентровые исследования широко используются во всем мире при разработке новых программ лечения лимфомы Ходжкина, но в России такие исследования, предложенные и возглавляемые отечественными авторами, никогда не проводились. Поэтому чрезвычайно важной задачей является создание на базе протокола Российского национального регистра больных лимфомой Ходжкина. Данный проект станет первым российским инициативным многоцентровым исследованием по лечению лимфомы Ходжкина у взрослых, объединяющим усилия отечественных онкологов и гематологов, с целью максимально полно реализовать современные возможности диагностики и лечения первичных больных с этим заболеванием.
|
